Zestril

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Lisinopril remt angiotensine-converting enzyme (ACE)bij mensen en dieren. ACE is peptidyldipeptidase die de conversie van angiotensine I aan de vasoconstrictor substantie katalyseert, angiotensine II. angiotensine II bevordert ook aldosteronsecretie door de bijnierschors. De gunstige effecten van lisinopril bij hypertensie en hartfalen lijken voornamelijk het gevolg te zijn van onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.,Remming van ACE leidt tot een afname van het plasma van angiotensine II, wat leidt tot een verminderde vasopressoractiviteit en een verminderde aldosteronsecretie. De lagere daling kan resulteren in een kleine verhoging van het serumkalium. Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie die gedurende maximaal 24 weken met Zestril alleen werden behandeld, was de gemiddelde stijging van het serumkalium ongeveer 0,1 mEq/L; ongeveer 15% van de patiënten had echter een toename van meer dan 0,5 mEq/L en ongeveer 6% had een afname van meer dan 0,5 mEq / L., In dezelfde studie hadden patiënten die tot 24 weken werden behandeld met Zestril en hydrochloorthiazide een gemiddelde daling van het serumkalium van 0,1 mEq/l; ongeveer 4% van de patiënten had stijgingen van meer dan 0,5 mEq/l en ongeveer 12% had een verlaging van meer dan 0,5 meq/l . Verwijdering vanangi angiotensine II negatieve feedback op renine secretie leidt tot verhoogde plasmarenine activiteit.

ACE is identiek aan kininase, een enzym dat degradesbradykinine afbreekt. Of verhoogde spiegels van bradykinine, een krachtig vasodepressorpeptide, een rol spelen bij de therapeutische effecten van Zestril, moet nog worden opgehelderd.,

hoewel aangenomen wordt dat het mechanisme waardoor Zestril de bloeddruk verlaagt primair een onderdrukking van het thereenine-angiotensine-aldosteronsysteem is, is Zestril antihypertensief, zelfs patiënten met lage renine hypertensie. Hoewel Zestril in alle onderzochte rassen antihypertensief was, vertoonden negroïde hypertensieve patiënten (gewoonlijk een populatie met een lage reninhypertensieve werking) een kleinere gemiddelde respons op monotherapie dan niet-zwarte patiënten.,

gelijktijdige toediening van Zestril en hydrochloorthiazide verminderde de bloeddruk verder bij negroïde en niet-negroïde patiënten en eventuele raciale verschillen in bloeddrukrespons waren niet langer aantoonbaar.

farmacodynamiek

hypertensie

volwassen patiënten: toediening van Zestril-toppatiënten met hypertensie resulteert in een vermindering van zowel liggende als staande bloeddruk in ongeveer dezelfde mate zonder compenserende tachycardie., Symptomatische orthostatische hypotensie wordt gewoonlijk niet waargenomen, hoewel deze kan optreden en moet worden verwacht bij patiënten met volume en/of zoutdepletie . Wanneer het samen met thiazidediuretica wordt toegediend, zijn de bloeddrukverlagende effecten van de twee geneesmiddelen ongeveer additief.

bij de meeste onderzochte patiënten werd een uur na orale toediening van een individuele dosis Zestril de aanvang van de antihypertensieve activiteit waargenomen, waarbij de maximale bloeddrukdaling na 6 uur werd bereikt., Hoewel een antihypertensief effect 24 uur na toediening van aanbevolen enkelvoudige dagelijkse doses werd waargenomen, was het effect consistenter en was het gemiddelde effect aanzienlijk groter in sommige studies met doses van 20 mg of meer dan met lagere doses; bij alle bestudeerde doses was het gemiddelde antihypertensieve effect echter 24 uur na toediening aanzienlijk kleiner dan 6 uur na toediening.

de antihypertensieve effecten van Zestril blijven behouden tijdens langdurige therapie., Abrupte stopzetting van Zestril is niet in verband gebracht met een snelle stijging van de bloeddruk of een significante stijging van de bloeddruk in vergelijking met de niveaus van vóór de behandeling.

niet-steroïdale Anti-inflammatoire middelen

In een studie bij 36 patiënten met lichte tot matige hypertensie, waarbij de antihypertensieve effecten van Zestril alleen werden vergeleken met Zestril gelijktijdig gegeven met indomethacine, werd het gebruik van indomethacine geassocieerd met een verminderd effect, hoewel het verschil tussen de twee regimes niet significant was.,

farmacokinetiek

volwassen patiënten: na orale toediening van Zestril treden de piekserumconcentraties van lisinopril binnen ongeveer 7 uur op, hoewel er een trend was naar een kleine vertraging in de tijd die nodig was om piekserumconcentraties te bereiken bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Voedsel verandert de biobeschikbaarheid van Zestril niet. Dalende serumconcentraties vertonen een verlengde terminale fase, die niet bijdraagt aan geneesmiddelaccumulatie. Deze terminalfase vertegenwoordigt waarschijnlijk verzadigbare binding aan ACE en is niet proportioneel aan dosis., Bij meervoudige dosering vertoont lisinopril een effectieve halfwaardetijd van 12 uur.

Lisinopril lijkt niet aan andere serumproteïnen gebonden te zijn. Lisinopril ondergaat geen metabolisme en wordt onveranderlijk uitgescheiden in de urine. Gebaseerd op urineherstel is de gemiddelde mate van absorptie van lisinopril ongeveer 25%, met grote interindividuele variabiliteit (6-60%)bij alle geteste doses (5-80 mg)., De absolute biologische beschikbaarheid van lisinopril is verminderd tot 16% bij patiënten met stabiele NYHA klasse II-IV congestieve hartinsufficiëntie, en het distributievolume lijkt iets kleiner te zijn dan dat bij normale proefpersonen. De orale biologische beschikbaarheid van lisinopril bij patiënten met acuut myocardinfarct is vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers.

verminderde nierfunctie vermindert de eliminatie vanlisinopril, dat hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, maar deze afname wordt alleen klinisch belangrijk wanneer de glomerulaire filtratiegraad lager is dan 30 mL/min., Boven deze glomerulaire filtratiesnelheid is de eliminatiehalfwaardetijd weinig veranderd. Bij een grotere verslechtering nemen echter de piek-en troughlisinoprilspiegels toe, neemt de tijd tot de piekconcentratie toe en wordt de tijd tot het bereiken van een steady state verlengd .Lisinopril kan worden verwijderd door hemodialyse.

pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van lisinopril werd bestudeerd bij 29 pediatrische hypertensieve patiënten tussen 6 jaar en 16 jaar met glomerulaire filtratiesnelheid > 30 mL/min/1,73 m . Nadoses van 0,1 tot 0.,2 mg per kg traden steady-state piekplasmaconcentraties van lisinopril op binnen 6 uur en de mate van absorptie op basis van urinair herstel was ongeveer 28%. Deze waarden zijn vergelijkbaar met die welke eerder bij volwassenen werden verkregen. De typische waarde van lisinopril orale klaring (systemische klaring/absolutebiobeschikbaarheid) bij een kind van 30 kg is 10 L/uur, wat het aandeel in de nierfunctie verhoogt., In een multicenter, open-label farmacokineticstudie van dagelijks oraal lisinopril bij 22 pediatrische hypertensieve patiënten met een stabiele niertransplantatie (leeftijd 7-17 jaar; geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 30 mL/min/1,73 m2), waren de dosis genormaliseerde blootstellingen in het bereik dat eerder werd gerapporteerd bij kinderen zonder niertransplantatie.

klinische Studies

hypertensie

bij 438 lichte tot matige hypertensieve patiënten die geen diureticum gebruikten, werden twee dosis-responsstudies uitgevoerd waarbij gebruik werd gemaakt van een eenmaal daagse behandeling.De bloeddruk werd 24 uur na toediening gemeten., Bij sommige patiënten werd een antihypertensief effect van Zestril waargenomen met 5 mg Zestril. In beide studies trad de bloeddrukverlaging echter eerder op en was deze groter bij patiënten die behandeld werden met 10, 20 of 80 mg Zestril dan bij patiënten die behandeld werden met 5 mg Zestril.

in gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met lichte tomoderate hypertensie werden patiënten behandeld met Zestril 20-80 mg per dag, hydrochloorthiazide 12.,5-50 mg per dag of 50-200 mg atenolol per dag; en in andere studies van patiënten met matige tot ernstige hypertensie werden patiënten behandeld met Zestril 20-80 mg per dag of metoprolol 100-200 mg per dag. Zestril toonde superieure verlagingen van systolische en diastolische in vergelijking met Hydrochlorothiazide in een populatie die 75% Blank was. Zestril was ongeveer gelijk aan atenolol en metoprolol bij het verlagen van de diastolische bloeddruk en had een aantal grotere effecten op de systolische bloeddruk.,

Zestril had vergelijkbare bloeddrukdalingen en bijwerkingen bij jongere en oudere patiënten ( > 65 jaar). Het was minder effectief bij het verlagen van de bloeddruk bij zwarten dan bij blanken.

in hemodynamische onderzoeken met Zestril bij patiënten met essentiële hypertensie ging de bloeddrukdaling gepaard met een vermindering van de perifere arteriële resistentie met weinig of geen verandering in het hartminuutenin de hartfrequentie., In een studie bij negen hypertensieve patiënten, na toediening van Zestril, was er een toename van de gemiddelde renale bloeddoorstroming die niet significant was. Gegevens uit verscheidene kleine studies zijn niet consistent met betrekking tot het effect van lisinopril op de glomerulaire filtratiesnelheid bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie, maar suggereren dat eventuele veranderingen niet groot zijn.

bij patiënten met renovasculaire hypertensie is aangetoond dat Zestril goed wordt verdragen en effectief is bij het verlagen van de bloeddruk .,

pediatrische patiënten: in een klinische studie met115 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar kregen patiënten die< 50 kg wogen ofwel 0,625, 2,5 of 20 mg Zestril eenmaal daags en patiënten die ≥ 50 kg wogen ofwel 1,25, 5 of 40 mg Zestrilonce per dag. Aan het einde van 2 weken verlaagde Zestril de dalbloeddruk op adose-afhankelijke wijze met antihypertensieve werkzaamheid aangetoond bij doses >1,25 mg (0,02 mg per kg)., Dit effect werd bevestigd in een gerandomiseerde onttrekkingsfase, waarbij de diastolische druk met ongeveer 9 mmHg meer steeg bij patiënten die aan placebo waren onderworpen dan in vergelijking met patiënten die op de middelste en hoge doses lisinopril bleven. Het dosisafhankelijke antihypertensieve effect van Zestrilwas consistent in verschillende demografische subgroepen: leeftijd, Tanner-Stadium, geslacht en ras. In dit onderzoek werd lisinopril over het algemeen goed verdragen.,

in de bovengenoemde pediatrische studies werd Zestril zowel als tabletten of als suspensie gegeven aan kinderen en zuigelingen die geen tabletten konden slikken of die een lagere dosis nodig hadden dan in tabletvorm beschikbaar is.

hartfalen

In twee placebogecontroleerde, 12 weken durende klinische studies werd de toevoeging van Zestril tot 20 mg per dag aan digitalis en diureticasalon vergeleken. De combinatie van Zestril, digitalis en diuretica verminderde de volgende tekenen en symptomen van hartfalen: oedeem, rales, paroxysmale nachtelijke dyspneu en halsadervervorming., In een van de onderzoeken verminderde de combinatie vanzestril, digitalis en diuretica orthopneu, de aanwezigheid van derde hartgeluid en het aantal patiënten dat als NYHA-klasse III en IV werd geclassificeerd; en verbeterde de inspanningstolerantie. Een groot (meer dan 3000 patiënten) overlevingsonderzoek, theATLAS-onderzoek, waarin 2,5 en 35 mg lisinopril werd vergeleken bij patiënten met systolicheartfalen, toonde aan dat de hogere dosis lisinopril resultaten had die ten minste gunstig waren als de lagere dosis.,

tijdens gecontroleerde klinische studies bij patiënten met systolisch hartfalen die digitalis en diuretica kregen, resulteerden eenmalige doses Zestril in een afname van de pulmonale capillaire wigdruk, systemicvasculaire weerstand en bloeddruk, vergezeld van een toename van de cardiacoutput en geen verandering in de hartslag.,

acuut myocardinfarct

De gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell ‘ Infartomiocardico (GISSI-3) studie was een multicenter, gecontroleerd, gerandomiseerd, ongeblindeerd klinisch onderzoek uitgevoerd bij 19.394 patiënten met acuut myocardinfarct(MI) die waren opgenomen in een coronaire zorgafdeling. Het werd ontworpen om de effecten te onderzoeken van kortdurende (6 weken) behandeling met lisinopril, nitraten, hun combinatie of geen therapie op kortdurende (6 weken) mortaliteit en op lange termijn overlijden en ernstig verminderde hartfunctie., Hemodynamisch instabiele patiënten die zich binnen 24 uur na het begin van de symptomen voordeden, werden gerandomiseerd,in een 2 x 2 factoriële opzet, tot zes weken van ofwel 1) Zestril alleen (n=4841), 2) nitraten alleen (n=4869), 3) Zestril plus nitraten (n=4841), of 4) open controle (n=4843). Alle patiënten kregen routinematige therapieën, waaronder trombolytica (72%), aspirine (84%) en abeta-Blokker (31%), naargelang van toepassing, die gewoonlijk worden gebruikt bij patiënten met acute myocardiale infarctie (MI).,

het protocol sloot patiënten met hypotensie (systolicblood druk ≤ 100 mmHg), ernstig hartfalen, cardiogene shock enrenale disfunctie (serumcreatinine > 2 mg per dL en/of proteïnurie > 500 mg per 24 uur) uit. Aan Zestril gerandomiseerde patiënten kregen 5 mg binnen 24 uur na aanvang van de symptomen, 5 mg na 24 uur en daarna 10 mg per dag.Patiënten met een systolische bloeddruk lager dan 120 mmHg bij aanvang ontvingen 2,5 mg Zestril., Als hypotensie optrad, werd de dosis Zestril verlaagd of als ernstige hypotensie optrad, werd Zestril gestopt .

de primaire uitkomsten van het onderzoek waren de algehele sterfte na 6 weken en een gecombineerd eindpunt na 6 maanden na de myocardiale infarctie, bestaande uit het aantal patiënten dat overleed, laat (dag 4) klinisch chronisch hartfalen had, of uitgebreide linkerventrikelschade had, gedefinieerd als injectiefractie ≤ 35% of een akinetisch-dyskinetische score ≥45%. Patiënten die Zestril (n=9646) alleen of met nitraten kregen, hadden een 11% lager risico op overlijden (p = 0.,4) vergeleken met patiënten die Zestril niet kregen(n=9672) (respectievelijk 6,4% vs.7,2%) na zes weken. Hoewel patiënten die tot zes weken lang Zestril kregen, ook numeriek beter presteerden op het gecombineerde eindpunt na 6 maanden, sluiten de open aard van de beoordeling van hartfalen, aanzienlijk verlies aan follow-up echocardiografie en substantieel overmatig gebruik van Zestril tussen 6 weken en 6 maanden in de groep die gerandomiseerd werd naar 6 weken lisinopril, elke conclusie over dit eindpunt uit.

patiënten met acuut myocardinfarct, behandeld metzestril, hadden een hogere (9,0% versus 3.,7%) incidentie van aanhoudende hypotensie(systolische bloeddruk < 90 mmHg gedurende meer dan 1 uur) en renaldysfunctie (2,4% versus 1,1%) in het ziekenhuis en na zes weken (verhoging van de creatinineconcentratie tot meer dan 3 mg per dL of een verdubbeling of meer van de basislijnserumcreatinineconcentratie) .