WAARSCHUWINGEN
als deel van de “VOORZORGSMAATREGELEN” Gedeelte
VOORZORGSMAATREGELEN
Myopathie/Rabdomyolyse
Simvastatin af en toe oorzaken myopathie gemanifesteerd als spierpijn, gevoeligheid of zwakte met creatine kinase boven tien keer de bovengrens van normaal (ULN). Myopathie neemt soms de vorm aan van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en zeldzame gevallen met dodelijke afloop zijn opgetreden., Het risico op myopathie wordt verhoogd door verhoogde plasmaspiegels van simvastatine en simvastatinezuur. Predisponerende factoren voor myopathie zijn onder meer gevorderde leeftijd (≥65 jaar), vrouwelijk geslacht, ongecontroleerde hypothyreoïdie en nierinsufficiëntie. Chinese patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op myopathie .
het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, is dosisafhankelijk. In een database van klinische studies waarin 41.413 patiënten werden behandeld met simvastatine, van wie 24.747 (ongeveer 60%) deelnamen aan studies met een mediane follow-up van ten minste 4 jaar, was de incidentie van myopathie ongeveer 0.,03% en 0,08% bij respectievelijk 20 en 40 mg / dag. De incidentie van myopathie bij 80 mg (0,61%) was disproportioneel hoger dan die waargenomen bij de lagere doses. In deze onderzoeken werden patiënten zorgvuldig gemonitord en werden sommige interagerende geneesmiddelen uitgesloten.
In een klinische studie waarin 12.064 patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct werden behandeld met simvastatine (gemiddelde follow-up 6.,7 jaar ) was de incidentie van myopathie (gedefinieerd als onverklaarbare spierzwakte of-pijn met een serumcreatinekinase >10 maal de bovengrens van normaal) bij patiënten op 80 mg/dag ongeveer 0,9% vergeleken met 0,02% voor patiënten op 20 mg/dag. De incidentie van rabdomyolyse (gedefinieerd als myopathie met een CK >40 maal ULN) bij patiënten op 80 mg/dag was ongeveer 0,4% vergeleken met 0% voor patiënten op 20 mg/dag., De incidentie van myopathie, inclusief rabdomyolyse, was het hoogst gedurende het eerste jaar en nam vervolgens opvallend af tijdens de daaropvolgende jaren van de behandeling. In dit onderzoek werden patiënten zorgvuldig gemonitord en werden sommige interagerende geneesmiddelen uitgesloten.
het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, is groter bij patiënten die simvastatine 80 mg krijgen vergeleken met andere statinetherapieën met een vergelijkbare of Grotere LDL-C-verlagende werkzaamheid en vergeleken met lagere doses simvastatine., Daarom mag de dosis van 10/80 mg VYTORIN alleen worden gebruikt bij patiënten die Vytorin 10/80 mg chronisch hebben gebruikt (bijvoorbeeld gedurende 12 maanden of langer) zonder bewijs van spiertoxiciteit .Indien echter een patiënt die momenteel de 10/80 mg dosis VYTORIN verdraagt, moet worden gestart met een interactief geneesmiddel dat gecontra-indiceerd is of geassocieerd is met een dose cap voor simvastatine, moet die patiënt worden overgeschakeld op een alternatief statine-of statine-gebaseerd regime met minder potentieel voor de drug-druginteractie., Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het verhoogde risico op myopathie, waaronder abdomyolyse, en onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk te melden. Als symptomen optreden, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt .
in het onderzoek naar hart-en Nierbescherming (SHARP) werden 9270 patiënten met een chronische nierziekte toegewezen aan Vytorin 10/20 mg per dag (n=4650) of placebo (n=4620). Gedurende een mediane follow-up periode van 4.,9 jaar was de incidentie van myopathie (gedefinieerd als onverklaarbare spierzwakte of-pijn met een serumcreatinekinase >10 maal de bovengrens van normaal ) 0,2% voor VYTORINE en 0,1% voor placebo: de incidentie van rhabdomyolyse (gedefinieerd als myopathie met een CK > 40 maal ULN) was 0,09% voor VYTORINE en 0,02% voor placebo.
tijdens postmarketingervaring met ezetimibe zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden, gebruikten een statine voordat met ezetimibe werd begonnen., Rabdomyolyse is echter gemeld bij ezetimibe monotherapie en bij de toevoeging van ezetimibe aan middelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op rabdomyolyse, zoals fibrinezuur-derivaten. Bij gelijktijdige inname van VYTORIN en een fenofibraat moeten beide onmiddellijk worden gestaakt als myopathie wordt gediagnosticeerd of vermoed wordt.,
alle patiënten die beginnen met de behandeling met VYTORINE of bij wie de dosis vytorine wordt verhoogd, dienen op de hoogte te worden gebracht van het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, en dienen alle niet-verklaarde spierpijn, – gevoeligheid of-zwakte onmiddellijk te melden, in het bijzonder indien dit gepaard gaat met malaise of koorts of indien spiersignalen en-symptomen aanhouden na het staken van de behandeling met VYTORIN. De behandeling met VYTORIN moet onmiddellijk worden voortgezet als myopathie wordt gediagnosticeerd of vermoed. In de meeste gevallen verdwenen de spiersymptomen en CK-verhogingen wanneer de behandeling met simvastatine onmiddellijk werd gestaakt., Periodieke CK bepalingen kunnen overwogen worden bij patiënten die starten met de behandeling met VYTORIN of bij wie de dosis verhoogd wordt, maar er is geen zekerheid dat een dergelijke controle myopathie zal voorkomen.
veel van de patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden tijdens behandeling met simvastatine hebben een gecompliceerde medische geschiedenis gehad, waaronder nierinsufficiëntie meestal als gevolg van langdurige diabetes mellitus. Dergelijke patiënten die VYTORIN gebruiken, verdienen nadere controle.
de behandeling met VYTORINE dient te worden gestaakt als er duidelijk verhoogde CPK-spiegels optreden of als myopathie wordt gediagnosticeerd of vermoed wordt., Behandeling met VYTORINE dient ook tijdelijk te worden onderbroken bij patiënten die een acute of ernstige aandoening hebben die vatbaar is voor de ontwikkeling van nierfalen als gevolg van rabdomyolyse, bijvoorbeeld sepsis, hypotensie, grote chirurgie, trauma, ernstige metabole, endocriene of elektrolytenstoornissen of ongecontroleerde epilepsie.
geneesmiddelinteracties
het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door verhoogde plasmaspiegels van simvastatine en simvastatinezuur. Simvastatine wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 isovorm 3A4., Bepaalde geneesmiddelen die deze metabole route remmen kunnen de plasmaspiegels van simvastatine verhogen en kunnen het risico op myopathie verhogen. Deze omvatten itraconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol, de macrolideantibiotica erytromycine en claritromycine, en het ketolideantibioticum telitromycine, HIV-proteaseremmers, boceprevir, telaprevir, het antidepressivum nefazodon, cobicistat bevattende producten of grapefruitsap. Combinatie van deze geneesmiddelen met VYTORIN is gecontra-indiceerd., Indien kortdurende behandeling met sterke CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, moet de behandeling met VYTORIN worden gestaakt tijdens de behandeling .
het gecombineerde gebruik van VYTORINE met gemfibrozil, cyclosporine of danazol is gecontra-indiceerd .
voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van fenofibraten met VYTORIN, aangezien deze middelen myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden toegediend en het risico is verhoogd wanneer ze gelijktijdig worden toegediend .,
gevallen van myopathie, waaronder rabdomyolyse, zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van simvastatine met colchicine, en voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Vytorin met colchicine .
De voordelen van het gecombineerde gebruik van VYTORIN met de volgende geneesmiddelen moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke risico ‘ s van combinaties: andere lipideverlagende geneesmiddelen (fenofibraten of, voor patiënten met HoFH, lomitapide), amiodaron, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipine of ranolazine .,
gevallen van myopathie, waaronder rabdomyolyse, zijn waargenomen met simvastatine gelijktijdig toegediend met lipidemodificerende doses (≥1 g/dag niacine) van niacine bevattende producten .
gevallen van rabdomyolyse zijn gemeld met vytorine toegediend met daptomycine. Onderbreek VYTORIN tijdelijk bij patiënten die daptomycine gebruiken .
aanbevelingen voor het voorschrijven van interagerende stoffen zijn samengevat in Tabel 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM wordt gekenmerkt door: proximale spierzwakte en verhoogd serum creatine kinase, die aanhouden ondanks stopzetting van statine behandeling; positieve anti-HMG CoA reductase antilichaam; spierbiopsie tonen necrotiserende myopathie; en verbetering met immunosuppressiva. Aanvullende neuromusculaire en serologische testen kunnen noodzakelijk zijn. Behandeling met immunosuppressiva kan noodzakelijk zijn. Overweeg het risico van IMNM zorgvuldig vóór aanvang van een ander statine. Als de behandeling wordt gestart met een andere statine, controleer dan op tekenen en symptomen van IMNM.,
leverenzymen
In drie placebogecontroleerde onderzoeken van 12 weken was de incidentie van opeenvolgende verhogingen (≥3 X ULN) in serumtransaminasen 1,7% in totaal voor patiënten behandeld met VYTORIN en bleek dosisafhankelijk te zijn met een incidentie van 2,6% voor patiënten behandeld met VYTORIN 10/80. In gecontroleerde langetermijn (48 weken) extensies, waarbij zowel nieuw behandelde als eerder behandelde patiënten betrokken waren, was de incidentie van opeenvolgende verhogingen (≥3 X ULN) in serumtransaminasen 1,8% in totaal en 3,6% voor patiënten behandeld met VYTORIN 10/80., Deze verhogingen van transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet gepaard met cholestase en keerden terug naar de uitgangswaarde na staken van de behandeling of bij voortzetting van de behandeling.
bij SHARP kregen 9270 patiënten met chronische nierziekte Vytorin 10/20 mg per dag (n=4650) of placebo (n=4620). Tijdens een mediane follow-up periode van 4,9 jaar was de incidentie van opeenvolgende verhogingen van transaminasen (>3 x ULN) 0,7% voor VYTORIN en 0,6% voor placebo.,
Het wordt aanbevolen leverfunctietests uit te voeren vóór de start van de behandeling met VYTORIN en daarna indien klinisch geïndiceerd. Er zijn zeldzame postmarketing meldingen geweest van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines gebruiken, waaronder simvastatine. Indien ernstige leverbeschadiging met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht optreedt tijdens de behandeling met VYTORIN, onderbreek de behandeling onmiddellijk. Als er geen alternatieve etiologie wordt gevonden, moet u VYTORIN niet opnieuw starten. Merk op dat ALT uit spier kan voortkomen, daarom kan ALT stijgen met CK op myopathie wijzen .,
Vytorin dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren en/of een leverziekte in het verleden hebben. Actieve leveraandoeningen of onverklaarbare aanhoudende transaminaseverhogingen zijn contra-indicaties voor het gebruik van VYTORINE.
Endocriene Functie
verhogingen van HbA1c en nuchtere serum glucosespiegels zijn gemeld met HMG-CoA-reductaseremmers, waaronder simvastatine.
informatie over Patiëntbegeleiding
adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie) te lezen.,
patiënten dient geadviseerd te worden zich te houden aan het aanbevolen dieet van het National Cholesterol Education Program (NCEP), een regelmatig trainingsprogramma en periodieke testen van een nuchtere lipidenpanel.
patiënten dienen geïnformeerd te worden over stoffen die zij niet gelijktijdig met VYTORIN mogen innemen . Patiënten moet ook worden geadviseerd om andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die een nieuw medicijn voorschrijven of de dosis van een bestaand medicijn verhogen, te informeren dat zij VYTORIN gebruiken.,
spierpijn
alle patiënten die starten met de behandeling met VYTORIN dienen te worden geïnformeerd over het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, en moeten elke onverklaarbare spierpijn, – gevoeligheid of-zwakte onmiddellijk melden, in het bijzonder wanneer dit gepaard gaat met malaise of koorts of als deze spiersignalen of-symptomen aanhouden na het staken van de behandeling met VYTORIN. Patiënten die de dosis van 10/80 mg gebruiken, dienen te worden geïnformeerd dat het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, verhoogd is bij het gebruik van de dosis van 10/80 mg., Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, die optreedt bij het gebruik van VYTORIN is verhoogd bij het nemen van bepaalde soorten medicatie of het consumeren van grapefruitsap. Patiënten moeten alle medicatie bespreken, zowel op recept als over de toonbank, met hun zorgverlener.
leverenzymen
het wordt aanbevolen leverfunctietests uit te voeren vóór de start van de behandeling met VYTORIN en daarna indien klinisch geïndiceerd., Alle patiënten die met VYTORIN worden behandeld, dient geadviseerd te worden om onmiddellijk alle symptomen te melden die kunnen wijzen op leverbeschadiging, waaronder vermoeidheid, anorexie, ongemak in de rechter bovenbuik, donkere urine of geelzucht.
zwangerschap
vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het gebruik van VYTORIN. Bespreek toekomstige zwangerschapsplannen met uw patiënten en bespreek wanneer u moet stoppen met het innemen van VYTORIN als zij zwanger proberen te worden., Patiënten dienen te worden geadviseerd dat zij, als zij zwanger worden, moeten stoppen met het gebruik van VYTORIN en hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moeten bellen.
borstvoeding
vrouwen die borstvoeding geven dient geadviseerd te worden om VYTORIN niet te gebruiken. Patiënten die een lipidenaandoening hebben en borstvoeding geven, moeten worden geadviseerd om de opties met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te bespreken.
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Vytorine
Er zijn geen carcinogeniteits-of vruchtbaarheidsstudies bij dieren uitgevoerd met de combinatie van ezetimibe en simvastatine., De combinatie van ezetimibe met simvastatine toonde geen bewijs van Mutageniteit in vitro in een microbiële mutageniteitstest (Ames) met Salmonella typhimurium en Escherichia coli met of zonder metabole activering. Er werd in vitro geen bewijs van clastogeniciteit waargenomen in een chromosomale aberratietest in humane perifere bloedlymfocyten met ezetimibe en simvastatine met of zonder metabole activering. Er was geen bewijs voor Genotoxiciteit bij doses tot 600 mg/kg met de combinatie van ezetimibe en simvastatine (1:1) in de in vivo micronucleustest bij muizen.,
Ezetimibe
een 104 weken durend carcinogeniciteitsonderzoek met ezetimibe werd uitgevoerd bij ratten in doses tot 1500 mg/kg/dag (mannetjes) en 500 mg/kg/dag (vrouwtjes) (~20 keer de menselijke blootstelling bij 10 mg per dag gebaseerd op AUC0-24 uur voor totaal ezetimibe). Een 104 weken durend carcinogeniciteitsonderzoek met ezetimibe in de voeding werd ook uitgevoerd bij muizen met doses tot 500 mg/kg/dag (>150 maal de humane blootstelling bij 10 mg per dag gebaseerd op AUC0-24 uur voor totaal ezetimibe). Er waren geen statistisch significante verhogingen in tumorincidenties bij met geneesmiddel behandelde ratten of muizen.,
in vitro werd geen bewijs van Mutageniteit waargenomen in een microbiële mutageniteitstest (Ames) met Salmonella typhimurium en Escherichia coli met of zonder metabole activering. Er werd in vitro geen bewijs van clastogeniciteit waargenomen in een chromosomale aberratietest in lymfocyten in menselijk perifeer bloed met of zonder metabole activering. Bovendien was er geen bewijs van Genotoxiciteit in de in vivo micronucleustest bij muizen.,
in orale (maagsonde) vruchtbaarheidsstudies met ezetimibe uitgevoerd bij ratten, was er geen bewijs van Reproductietoxiciteit bij doses tot 1000 mg/kg/dag bij mannelijke of vrouwelijke ratten (~7 keer de menselijke blootstelling bij 10 mg per dag gebaseerd op AUC0-24 uur voor totaal ezetimibe).,
simvastatine
in een carcinogeniciteitsstudie van 72 weken werden muizen dagelijks doses simvastatine toegediend van 25, 100 en 400 mg/kg lichaamsgewicht, wat resulteerde in gemiddelde plasmaconcentraties van respectievelijk ongeveer 1, 4 en 8 keer hoger dan de gemiddelde humane plasmaconcentratie (als totale remmende activiteit gebaseerd op de AUC) na een orale dosis van 80 mg. Levercarcinomen waren significant verhoogd bij vrouwen met een hoge dosis en mannen met een gemiddelde en hoge dosis, met een maximale incidentie van 90% bij mannen. De incidentie van adenomen van de lever was significant verhoogd bij vrouwen met een gemiddelde en hoge dosis., Medicamenteuze behandeling verhoogde ook significant de incidentie van longadenomen bij mannen en vrouwen met een gemiddelde en hoge dosis. Adenomen van de Harderian klier (een klier van het oog van knaagdieren) waren significant hoger bij muizen met een hoge dosis dan bij de controlegroep. Er werd geen bewijs van een tumorigenisch effect waargenomen bij 25 mg/kg / dag.
in een afzonderlijk carcinogeniciteitsonderzoek van 92 weken bij muizen met doses tot 25 mg/kg/dag werd geen bewijs van een tumorigenisch effect waargenomen (de gemiddelde plasmawaarden van het geneesmiddel waren 1 keer hoger dan bij mensen die 80 mg simvastatine kregen, gemeten aan de hand van de AUC).,
in een twee jaar durend onderzoek bij ratten met 25 mg/kg / dag was er een statistisch significante toename van de incidentie van folliculaire adenomen van de schildklier bij vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan ongeveer 11 keer hogere concentraties simvastatine dan bij mensen die 80 mg simvastatine kregen (gemeten aan de hand van de AUC).
een tweede tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij ratten met doses van 50 en 100 mg/kg/dag leidde tot hepatocellulaire adenomen en carcinomen (bij vrouwtjesratten bij beide doses en bij mannetjes bij 100 mg/kg/dag)., Folliculaire celadenomen van de schildklier waren verhoogd bij mannen en vrouwen bij beide doses; folliculaire celcarcinomen van de schildklier waren verhoogd bij vrouwen bij 100 mg/kg/dag. De verhoogde incidentie van schildklierneoplasmata lijkt overeen te komen met bevindingen van andere statines. Deze behandelingsniveaus vertegenwoordigden Plasma geneesmiddelspiegels (AUC) van ongeveer 7 en 15 maal (mannen) en 22 en 25 maal (vrouwen) de gemiddelde humane plasma geneesmiddelblootstelling na een dagelijkse dosis van 80 mg.,
in een microbiële mutageniciteitstest (Ames) met of zonder metabole activering van de lever bij ratten of muizen werd geen bewijs van Mutageniteit waargenomen. Bovendien werden geen aanwijzingen gevonden voor beschadiging van genetisch materiaal in een in vitro alkalische elutietest met rathepatocyten, een v-79 zoogdiercel forward mutatiestudie, een in vitro chromosoomaberratiestudie in CHO-cellen of een in vivo chromosomaleaberratietest in beenmerg van muizen.,
Er was een verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten die gedurende 34 weken werden behandeld met simvastatine bij 25 mg/kg lichaamsgewicht (4 maal de maximale blootstelling bij de mens, gebaseerd op de AUC, bij patiënten die 80 mg / dag kregen); dit effect werd echter niet waargenomen tijdens een volgende vruchtbaarheidsstudie waarbij simvastatine met dezelfde dosis werd toegediend aan mannelijke ratten gedurende 11 weken (de volledige spermatogenese cyclus inclusief epididymale rijping). In geen van beide studies werden microscopische veranderingen waargenomen in de testes van ratten., Bij 180 mg / kg / dag (wat een blootstelling oplevert die 22 keer hoger is dan die bij mensen die 80 mg/dag gebruiken op basis van het oppervlak, mg/m2) werd degeneratie van de tubuli seminiferus (necrose en verlies van spermatogeen epitheel) waargenomen. Bij honden was er geneesmiddelgerelateerde testiculaire atrofie, verminderde spermatogenese, spermatocytaire degeneratie en reuzencelvorming bij 10 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de menselijke blootstelling, Gebaseerd op AUC, bij 80 mg/dag). De klinische significantie van deze bevindingen is onduidelijk.
gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap
zwangerschap categorie X.,
VYTORIN
VYTORIN is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Lipideverlagende geneesmiddelen bieden geen voordeel tijdens de zwangerschap, omdat cholesterol en cholesterolderivaten nodig zijn voor een normale foetale ontwikkeling. Atherosclerose is een chronisch proces, en stopzetting van lipideverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap moet weinig invloed hebben op de lange termijn resultaten van primaire hypercholesterolemie therapie., Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies over het gebruik van VYTORINE tijdens de zwangerschap; er zijn echter zeldzame meldingen van congenitale afwijkingen bij zuigelingen die in utero aan statines zijn blootgesteld. Reproductiestudies bij dieren met simvastatine bij ratten en konijnen toonden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit. Serumcholesterol en triglyceriden stijgen tijdens de normale zwangerschap en cholesterol of cholesterolderivaten zijn essentieel voor de ontwikkeling van de foetus., Omdat statines, zoals simvastatine, de cholesterolsynthese en mogelijk de synthese van andere biologisch actieve stoffen uit cholesterol verminderen, kan VYTORINE foetale schade veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw. Als VYTORIN tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, moet de patiënt op de hoogte worden gebracht van het potentiële gevaar voor de foetus.
vrouwen die zwanger kunnen worden en die behandeling met VYTORIN nodig hebben voor een lipidenstoornis, dienen geadviseerd te worden effectieve anticonceptie te gebruiken., Voor vrouwen die zwanger proberen te worden, dient stopzetting van de behandeling met VYTORIN te worden overwogen. Als zwangerschap optreedt, dient VYTORIN onmiddellijk te worden gestaakt.
Ezetimibe
in orale (maagsonde) embryo-foetale ontwikkelingsstudies van ezetimibe uitgevoerd bij ratten en konijnen tijdens organogenese, waren er geen aanwijzingen voor embryolethal effecten bij de geteste doses (250, 500, 1000 mg/kg/dag)., Bij ratten werd een verhoogde incidentie van vaak voorkomende foetale skeletbevindingen (extra paar thoracale ribben, niet-geossificeerde cervicale wervelcentra, verkorte ribben) waargenomen bij 1000 mg/kg/dag (~10 keer de humane blootstelling bij 10 mg per dag gebaseerd op AUC0-24 uur voor totaal ezetimibe). Bij konijnen die werden behandeld met ezetimibe werd een verhoogde incidentie van extra thoracale ribben waargenomen bij 1000 mg/kg/dag (150 keer de humane blootstelling bij 10 mg per dag gebaseerd op AUC0-24u voor totaal ezetimibe). Ezetimibe passeerde de placenta wanneer zwangere ratten en konijnen meerdere orale doses kregen.,
onderzoeken met meervoudige doses ezetimibe gelijktijdig toegediend met statines bij ratten en konijnen tijdens organogenese resulteren in hogere blootstellingen aan ezetimibe en statine. Bij gelijktijdige toediening treden in vergelijking met monotherapie bij lagere doses reproductieve bevindingen op.simvastatine
simvastatine
simvastatine was niet teratogeen bij ratten of konijnen bij doses (respectievelijk 25, 10 mg/kg/dag) die resulteerden in 3 maal de menselijke blootstelling Gebaseerd op mg / m2 oppervlakte. In studies met een ander structureel gerelateerd statine werden echter skeletafwijkingen waargenomen bij ratten en muizen.,
Er zijn zeldzame meldingen van congenitale afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan statines. In een evaluatie1 van ongeveer 100 prospectief gevolgde zwangerschappen bij vrouwen blootgesteld aan simvastatine of een ander structureel gerelateerd statine, was de incidentie van congenitale afwijkingen, spontane abortussen en foetale sterfte/doodgeborenen niet hoger dan wat verwacht zou worden in de algemene populatie. Het aantal gevallen is alleen voldoende om een 3-tot 4-voudige toename van aangeboren afwijkingen ten opzichte van de achtergrondincidentie uit te sluiten., Bij 89% van de prospectief gevolgde zwangerschappen werd de behandeling met het geneesmiddel voorafgaand aan de zwangerschap gestart en werd de behandeling stopgezet op enig moment in het eerste trimester toen de zwangerschap werd vastgesteld.
moeders die borstvoeding geven
het is niet bekend of simvastatine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat een kleine hoeveelheid van een ander geneesmiddel uit deze klasse in de moedermelk wordt uitgescheiden en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen vrouwen die simvastatine gebruiken hun zuigelingen niet zogen., Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder .
in onderzoeken bij ratten was de blootstelling aan ezetimibe bij zogende pups tot de helft van die waargenomen in plasma bij de moeder. Het is niet bekend of ezetimibe of simvastatine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat een kleine hoeveelheid van een ander geneesmiddel uit dezelfde klasse als simvastatine in de moedermelk wordt uitgescheiden en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen vrouwen die borstvoeding geven geen VYTORIN gebruiken .,
gebruik bij kinderen
de effecten van ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatine (n=126) vergeleken met simvastatine monotherapie (n=122) zijn geëvalueerd bij adolescente jongens en meisjes met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH). In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek gevolgd door een open-label fase werden 142 jongens en 106 postmenarchale meisjes van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,2 jaar, 43% vrouwen, 82% Kaukasiërs, 4% Aziaten, 2% zwarten, 13% multiraciaal) met HeFH gerandomiseerd naar ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatine of simvastatine monotherapie., Inclusie in het onderzoek vereiste 1) een baseline LDL-C-spiegel tussen 160 en 400 mg/dL en 2) een medische voorgeschiedenis en klinische presentatie consistent met HeFH. De gemiddelde uitgangswaarde van LDL-C was 225 mg/dL (bereik: 161-351 mg/dL) in de ezetimibe die gelijktijdig werd toegediend met simvastatinegroep, vergeleken met 219 mg/dL (bereik: 149-336 mg / dL) in de simvastatinemonotherapiegroep., De patiënten kregen gelijktijdig toegediend ezetimibe en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) of simvastatine monotherapie (10 mg, 20 mg of 40 mg) gedurende 6 weken, ezetimibe en 40 mg simvastatine of 40 mg simvastatine monotherapie gedurende de volgende 27 weken, en open-label gelijktijdig toegediend ezetimibe en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) gedurende 20 weken daarna.
de resultaten van het onderzoek in Week 6 zijn samengevat in Tabel 3. De resultaten in week 33 kwamen overeen met die in Week 6.,
Tabel 3: Gemiddelde procentuele Verschil in Week 6 Tussen de Gepoolde Ezetimibe Toegediend met Simvastatin Groep en thePooled Simvastatin Monotherapie Groep bij Adolescente Patiënten met Heterozygote Familiaire Hypercholesterolemie
Vanaf het begin van de proef aan het einde van Week 33, afslankingen, vanwege een nadelige bijwerking is opgetreden in 7 (6%) patiënten in de ezetimibe toegediend met simvastatin groep 2 (2%) patiënten in de simvastatin monotherapie groep.,
tijdens het onderzoek traden levertransaminaseverhogingen (twee opeenvolgende metingen voor ALAT en/of ASAT ≥3 X ULN) op bij vier (3%) personen in de ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatinegroep en bij twee (2%) personen in de simvastatinemonotherapiegroep. Verhogingen van CPK (≥10 X ULN) traden op bij twee (2%) personen in de ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatinegroep en bij nul personen in de simvastatinemonotherapiegroep.,
in dit beperkte gecontroleerde onderzoek was er geen significant effect op de groei of seksuele rijping bij adolescente jongens of meisjes, of op de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes.
gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine in doses hoger dan 40 mg/dag is niet onderzocht bij adolescenten. Ook is VYTORIN niet onderzocht bij patiënten jonger dan 10 jaar of bij premenarchale meisjes.
Ezetimibe
Op basis van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) zijn er geen farmacokinetische verschillen tussen adolescenten en volwassenen., Farmacokinetische gegevens bij pediatrische patiënten <10 jaar zijn niet beschikbaar.
simvastatine
De farmacokinetiek van simvastatine is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
geriatrisch gebruik
van de 10.189 patiënten die Vytorin kregen in klinische studies, waren 3242 (32%) 65 jaar en ouder (waaronder 844 (8%) die 75 jaar en ouder waren)., Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen, en in andere gerapporteerde klinische ervaring zijn geen verschillen in respons vastgesteld tussen ouderen en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten. Aangezien gevorderde leeftijd (≥65 jaar) een predisponerende factor is voor myopathie, dient Vytorin met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij ouderen.
omdat gevorderde leeftijd (≥65 jaar) een predisponerende factor is voor myopathie, waaronder rabdomyolyse, dient vytorine met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij ouderen., In een klinisch onderzoek met patiënten behandeld met simvastatine 80 mg / dag hadden patiënten ≥65 jaar een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, vergeleken met patiënten <65 jaar oud.
nierinsufficiëntie
In het SHARP-onderzoek met 9270 patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (6247 niet-dialysepatiënten met mediane serumcreatinine 2,5 mg/dL en mediane geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 25,6 mL/min / 1.,Bij patiënten die ooit Vytorin 10/20 mg (n=4650) of placebo (n=4620) kregen gedurende een mediane follow-up van 4,9 jaar was de incidentie van ernstige bijwerkingen, bijwerkingen die leidden tot het staken van de onderzoeksbehandeling of bijwerkingen van bijzonder belang (Skeletspierstelsel-en leverenzymen-afwijkingen, incidentele kanker) vergelijkbaar., Echter, omdat nierinsufficiëntie een risicofactor is voor statine-geassocieerde myopathie, dienen doses vytorine van meer dan 10/20 mg met voorzichtigheid te worden gebruikt en nauwlettend te worden gevolgd bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
leverinsufficiëntie
VYTORINE is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte of onverklaarbare aanhoudende verhogingen van levertransaminasen.
Chinese patiënten
In een klinische studie waarin patiënten met een hoog risico op hart-en vaatziekten werden behandeld met simvastatine 40 mg/dag (mediane follow-up 3.,9 jaar) was de incidentie van myopathie ongeveer 0,05% voor niet-Chinese patiënten (n=7367) vergeleken met 0,24% voor Chinese patiënten (n=5468). De incidentie van myopathie bij Chinese patiënten die simvastatine 40 mg/dag of ezetimibe en simvastatine 10/40 mg/dag gelijktijdig toegediend met niacine met verlengde afgifte 2 g/dag was 1,24%.
Chinese patiënten kunnen een hoger risico op myopathie hebben, patiënten adequaat controleren. Gelijktijdige toediening van VYTORINE met lipidemodificerende doses (≥1 g/dag niacine) van niacine bevattende producten wordt niet aanbevolen bij Chinese patiënten .