klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Palivizumab is een recombinant gehumaniseerd monoclonalantibody met anti-RSV-activiteit .,
Farmacokinetiek
kinderen van minder dan of gelijk aan 24 maanden van agewithout congenital heart disease (CHD), de gemiddelde halfwaardetijd van palivizumab was20 dagen en maandelijkse intramusculaire dosis van 15 mg per kg bereikt gemiddelde ± SD 30day via serum concentraties van het medicijn van 37 ± 21 mcg per mL na de firstinjection, 57 ± 41 mcg per mL na de tweede injectie, 68 ± 51 mcg per mLafter de derde injectie, en 72 ± 50 mcg per mL na de vierde injectie.Dalconcentraties na de eerste en vierde dosis Synagis waren vergelijkbaar met kinderen met CHD en bij niet-cardiale patiënten., Bij kinderen die Synagis kregen voor het tweede seizoen waren de gemiddelde ± SD serumconcentraties na de eerste en de vierde injectie respectievelijk 61 ± 17 mcg / mL en 86 ± 31 mcg / mL.
bij 139 kinderen jonger dan of gelijk aan 24 maanden met hemodynamisch significante CHD die Synagis en underwentcardio-pulmonale bypass kregen voor openhartchirurgie, was de gemiddelde ± SD serum palivizumabconcentratie 98 ± 52 mcg / mL vóór bypass en daalde tot 41 ± 33 mcgper mL na bypass, een vermindering van 58% .De klinische significantie van deze reductie is onbekend.,
specifieke studies werden niet uitgevoerd om de effecten van demografische parameters op de systemische blootstelling aan palivizumab te evalueren. Er werden echter geen effecten van geslacht, leeftijd, lichaamsgewicht of ras waargenomen op serumconcentraties van palivizumab in een klinisch onderzoek met 639 kinderen met CHD(jonger dan of gelijk aan 24 maanden oud) die vijf maandelijkse intramusculaire injecties van 15 mg per kg Synagis kregen., De farmacokinetiek en veiligheid van de vloeibare oplossing van Synagis en de gevriesdroogde formulering van Synagis die een viaintramusculaire injectie van 15 mg per kg kregen, werden bestudeerd in een cross-over studie met 153 kinderen jonger dan of gelijk aan 6 maanden met een voorgeschiedenis van prematuriteit. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat de dalserumconcentraties van palivizumab vergelijkbaar waren tussen de vloeibare oplossing en de gevriesdroogde formulering, de formulering die in de klinische studies werd gebruikt.,
Er werd een farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd in 22 onderzoeken bij 1800 patiënten (1684 pediatrische en 116 volwassen patiënten) die de farmacokinetiek van palivizumab en de interindividuele variabiliteit van inserumconcentraties karakteriseren. De farmacokinetiek van Palivizumab werd beschreven door een atwo-compartiment lineair model met een eliminatiehalfwaardetijd van 24,5 dagen bijpediatric patiënten. Klaring van palivizumab bij een typische pediatrische patiënt(lichaamsgewicht 4,5 kg) jonger dan of gelijk aan 24 maanden zonder CHD werd geschat op 11 mL per dag met een biologische beschikbaarheid van 70% na intramusculaire toediening., De interpatiëntvariabiliteit in geneesmiddelklaring bedroeg 48,7% (CV%). Covariabele analyse identificeerde geen factoren die rekening konden houden met de interpatiënt variabiliteit om serumconcentraties a priori bij een individuele patiënt te voorspellen.
Microbiologie
werkingsmechanisme
Palivizumab, een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antiboedmiddel dat passieve immuniteit biedt tegen RSV, bindt het RSV envelopefusion protein (RSV F) aan het oppervlak van het virus en blokkeert een kritieke stap in het membraanfusieproces., Palivizumab voorkomt ook cel-op-cel fusie van met RSV geïnfecteerde cellen.
antivirale activiteit
De antivirale activiteit van palivizumab werd beoordeeld in een amicroneutralisatietest waarin toenemende concentraties van antilichamen werden geïncubeerd met RSV voorafgaand aan toevoeging van de humane epitheliale cellen HEp 2. Na incubatie gedurende 4-5 dagen werd RSV-antigeen gemeten in een ELISA-test. De neutralisatietiter (50% effectieve concentratie ) wordt uitgedrukt als de antilichaamconcentratie die nodig is om detectie van RSV-antigeen met 50% te verminderen in vergelijking met onbehandelde virus-geïnfecteerde cellen., Palivizumab vertoonde mediane Ec50waarden van 0,65 mcg / mL (gemiddelde 0,75 ± 0,53 mcg / mL; n=69, bereik 0,07-2,89 mcg / mL) en 0,28 mcg / mL (gemiddelde 0,35 ± 0,23 mcg / mL; n=35, bereik 0,03-0, 88 mcg / mL) tegen respectievelijk klinische RSV A-en RSV B-isolaten.De meerderheid van de geteste klinische RSV-isolaten (n=96) werd verzameld bij proefpersonen in de Verenigde Staten (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),de rest uit Japan (n=1), Australië (n=5) en Israël (n=2). Deze isolaten gecodeerd de meest voorkomende RSV F sequentie polymorfismen gevonden onder klinische isolaten wereldwijd., Palivizumab serumconcentraties hoger dan of gelijk aan 40 mcg per mL hebben aangetoond dat ze de pulmonale RSV-replicatie in het katoenen ratmodel van RSV-infectie met een factor 100 verminderen.
resistentie
Palivizumab bindt een sterk geconserveerd gebied op het extracellulaire domein van rijpe RSV F, aangeduid als antigene site II of siteA, dat aminozuren 262 tot 275 omvat. Van alle RSV-mutanten die resistent zijn tegen palivizumab is aangetoond dat ze aminozuurveranderingen in deze regio op het F-eiwit bevatten.,
f eiwitsequentievariaties binnen antigene Plaats A: aminozuursubstituties in antigene Plaats A geselecteerd in celcultuur, in diermodellen of bij mensen die resulteerden in palivizumab-resistentie waren N262D, N268I, K272E / M/N/Q/T en S275F / L. RSV-varianten die de k272n-substitutie in F-eiwit uitdrukken, vertoonden een 5164 ± 1731-voudige afname in gevoeligheid (d.w.z., in vergelijking met de wild-type RSV, terwijl varianten die de n262d -, S275F/L-of k272e/M/Q/T-substituties bevatten, een meer dan 25.000-voudige afname in gevoeligheid voor palivizumab vertoonden. De n268i-substitutie gaf gedeeltelijke resistentie tegen palivizumab; vouwveranderingen in gevoeligheid werden echter niet gekwantificeerd voor deze mutant. Studies die werden uitgevoerd om het mechanisme van virusuitval uit palivizumab te onderzoeken, toonden een correlatie aan tussen antilichaambinding en virusneutralisatie., RSV met substituties op antigene Plaats A die resistent waren tegen neutralisatie door palivizumab, bindt niet aan palivizumab.
ten minste één van de palivizumab-resistentie-geassocieerde substituties, N262D, K272E/Q of S275F/L, werd geïdentificeerd in 8 van de 126 klinische RSV-isolaten (59 RSV A en 67 RSV B) van proefpersonen bij wie immunoprofylaxe faalde, wat resulteerde in een gecombineerde resistentie-geassocieerde mutatiefrequentie van 6,3%., Een overzicht van klinische bevindingen toonde geen verband aan tussen veranderingen in de sequentie van antigenen A en de ernst van de RSV-ziekte bij kinderen die palivizumab-immunoprofylaxe kregen en die een RSV-aandoening van de onderste luchtwegen ontwikkelden.
analyse van 254 klinische RSV-isolaten (145 RSV A en 109RSV B) verzameld van immunoprofylaxe naÃve-proefpersonen toonde palivizumabresistance-geassocieerde substituties aan in 2 (1 met N262D en 1 met S275F),resulterend in een resistentie-geassocieerde mutatiefrequentie van 0,79%.,
F-eiwit reeks variaties buiten antigene site:In aanvulling op de reeks van variaties in de antigene site Een bekend conferpalivizumab weerstand, F-eiwit vervangingen T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A in RSV A, en T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I in RSV Bwere geïdentificeerde virussen geïsoleerd van storingen van immunoprofylaxe. Deze onderzoeken werden niet geà dentificeerd in RSV F-sequenties afgeleid van 254 clinicalisolaten van immunoprofylaxe – naÃve-proefpersonen en worden derhalve beschouwd als behandelingsgerelateerd en niet-polymorf., Recombinant RSV B die codeert voor de S285gsubstitutie vertoonde palivizumab-gevoeligheid (EC50-waarde = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) vergelijkbaar met recombinant wild-type RSV B (EC50-waarde = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
palivizumab gevoeligheid van RSV-codering voor gemeenschappelijke fproteïne-sequentiepolymorfismen die zich proximaal bevinden ten opzichte van antigene site A werd geëvalueerd. Recombinante RSV A-codering N276S (EC50-waarde = 0,72 ± 0,07 mcg permL) en recombinant RSV B met S276N (EC50-waarde = 0,42 ± 0,04 mcg per mL) vertoonden gevoeligheden die vergelijkbaar zijn met de overeenkomstige recombinant wild-typeRSV A (EC50-waarde = 0,63 ± 0.,22 mcg per mL) en RSV B (EC50-waarde = 0,23 ± 0,07 mcg per mL). Evenzo waren RSV B klinische isolaten die de polymorficvariatie V278A bevatten minstens even gevoelig voor neutralisatie door palivizumab (EC50range 0,08-0,45 mcg per mL) als laboratoriumstammen van wild-type RSV B (EC50-waarde= 0,54 ± 0,08 mcg per mL). Er zijn geen bekende polymorfe of niet-polymorfe sequentievariaties buiten de antigene Plaats A op RSV F aangetoond torender RSV resistent tegen neutralisatie door palivizumab.,
interferentie van RSV diagnostische tests door Palivizumab
interferentie met immunologisch gebaseerde RSV diagnostische assays door palivizumab is waargenomen in laboratoriumonderzoeken. Rapidchromatographic / enzyme immunoassays (CIA / EIA), immunofluorescence assays (IFA),en direct immunofluorescence assays (DFA) met behulp van monoclonal antibodiestargeting RSV F protein kan worden geremd. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van negatieve immunologische testresultaten wanneer klinische observaties consistent zijn met RSV-infectie., Een reverse transcriptase-polymerase chainreactietest (RT-PCR), die niet wordt geremd door palivizumab, kan nuttig zijn voor laboratoriumbevestiging van RSV-infectie .
klinische Studies
de veiligheid en werkzaamheid van Synagis werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar profylaxe tegen Rsvinfectie bij kinderen met een hoog risico op een RSV-gerelateerde ziekenhuisopname., Onderzoek 1 werd uitgevoerd tijdens een enkel RSV-seizoen en onderzocht in totaal 1502 kinderen zonder of gelijk aan 24 maanden met BPD of zuigelingen met premature geboorte(jonger dan of gelijk aan 35 weken zwangerschap) die jonger waren dan of gelijk aan 6 maanden bij inclusie in het onderzoek. Onderzoek 2 werd uitgevoerd over vier opeenvolgende seizoenen bij een totaal van 1287 kinderen jonger dan of gelijk aan 24 maanden met hemodynamisch significante congenitale hartziekte., In beide trialsparticipanten kregen 15 mg Synagis per kg of een equivalent volume placebovia intramusculaire injectie maandelijks voor vijf injecties en werden gedurende 150 dagen na randomisatie gevolgd. In onderzoek 1 voltooide 99% van alle proefpersonen de studie en 93% voltooide alle vijf de injecties. In onderzoek 2 voltooide 96% van alle proefpersonen het onderzoek en voltooide 92% alle vijf de injecties. De incidentie van Rsvhospitalisatie wordt weergegeven in Tabel 1. De resultaten bleken statistisch significant te zijn aan de hand van de exacte test van Fisher.,
Tabel 1: incidentie van RSV-ziekenhuisopname per behandelingsgroep
de klinische studies suggereren niet dat RSV-infectie minder ernstig was bij kinderen die met RSV-infectie waren gehospitaliseerd en die Synagis kregen voor RSV-profylaxe vergeleken met degenen die placebo kregen.