Abstract
rechterventrikeldisfunctie is de belangrijkste doodsoorzaak bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Ons begrip van de pathofysiologie van RV dysfunctie is beperkt maar verbetert. Methoden om RV dysfunctie eerder beter te diagnosticeren en behandelingen die specifiek zijn ontworpen om het remodelleringsproces te minimaliseren of om te keren, zullen waarschijnlijk resultaten verbeteren., We bekijken het huidige begrip van RV-dysfunctie bij chronische drukoverbelasting en introduceren enkele nieuwe inzichten op basis van recente onderzoeken naar pathofysiologie, diagnose en behandeling.
1.
disfunctie van de rechterventrikel (RV) kan optreden in een aantal klinische scenario ‘ s, waaronder drukoverbelasting, cardiomyopathieën, ischemische, congenitale of valvulaire hartziekte, aritmieën en sepsis. Drukoverbelasting kan optreden in een acute of chronische setting., De diagnose wordt gesteld op de samenstelling van gegevens uit de geschiedenis en lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram, thorax X-ray, echocardiogram, en invasieve hemodynamica. RV mislukking wordt geassocieerd bijna universeel met slechte prognose. Vroegtijdige erkenning is essentieel om de resultaten te verbeteren. Hoewel drukoverbelasting kan optreden bij pulmonale valvulaire stenose, is de meest voorkomende oorzaak van drukoverbelasting pulmonale arteriële hypertensie (PAH)., Recente ontwikkelingen, met name op het gebied van Pak-beheer, hebben het belang van de functie van RV aan het licht gebracht en nieuwe belangstelling gewekt voor een beter begrip van de aanpassing ervan aan drukoverbelasting. Dit is vooral duidelijk in het afgelopen jaar, waarin de RV-functie meerdere malen is beoordeeld , evenals echocardiografische methoden voor beeldvorming van de RV , RV-functie in cardiale en thoracale chirurgie , de mechanismen die ten grondslag liggen aan RV falen in PH , en de behandeling van acuut rechts hartfalen .
2., Chronische RV-drukoverbelasting
PAH wordt gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriedruk >25 mm Hg met een pulmonale capillaire wigdruk, linker atriumdruk of linker ventriculaire einddiastolische druk ≤15 mm Hg . Historisch gezien waren de resultaten op lange termijn vrij slecht vanwege de progressief toenemende hypertensie die resulteerde in ernstig RV-falen. Maar de klinische resultaten zijn significant verbeterd met de recente komst van verscheidene pulmonale-specifieke vasodilatatoren , zoals prostanoïden, endothelinreceptorantagonisten, en fosfodiësterase 5A (PDE5A) inhibitors., De mediane overleving voor patiënten met PAH zonder behandeling is 2,8 jaar met 1-, 3-en 5-jaars overlevingspercentages van respectievelijk 68%, 48% en 34%. Bij continue behandeling met prostanoïde is de overleving verbeterd met respectievelijk 87-88%, 63-71% en 56%. Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen met de orale endothelinereceptorantagonist bosentan (82-96% overleving na 1 jaar; 67-89% overleving na 2 jaar) . RV-functie is een kritische determinant van de resultaten van patiënten bij PAH en is onlangs erkend als een belangrijke weg voor verder onderzoek ., RV-falen is het eindresultaat van PAK ‘ s en de oorzaak van ten minste 70% van alle PAH-sterfgevallen . Helaas, het identificeren van welke patiënten zal de vooruitgang naar RV falen en op welk moment in de loop van de ziekte is moeilijk geweest.
3. Pathofysiologie van RV-aanpassing aan chronische drukoverbelasting
een van de belangrijkste kenmerken van RV-aanpassing aan chronische drukoverbelasting is hypertrofie. In het algemeen wordt dit beschouwd als te wijten aan verhoogde wandspanning als gevolg van verhoogde druk (wet Laplace). Myocytgrootte neemt toe via de synthese van extra sarcomeren ., De extracellulaire matrijs neemt ook toe, met resulterende verhoogde fibrose. Op een gegeven moment is aanpassing onvoldoende in het gezicht van de drukoverbelasting, wat resulteert in dilatatie, verminderde systolische en diastolische functie en frank RV-falen. Helaas wordt deze volgorde van gebeurtenissen niet goed begrepen in de RV. Er is een afname van de zware keten van α-subtype myosine ten opzichte van het β-subtype, die betrokken is bij een verminderde systolische functie . De actinuitdrukking wordt ook veranderd in PAH, zoals het troponinecomplex zou kunnen zijn ., Drukoverbelasting veroorzaakt veranderingen in de dichtheid van β-adrenoreceptor en angiotensine type 1 receptor. Net als bij LV-falen wordt RV-falen geassocieerd met upregulatie van het renine-angiotensinesysteem. RV-ischemie is ook gedocumenteerd in PAH, wat erop wijst dat een mismatch tussen vraag en aanbod van zuurstof waarschijnlijk betrokken is bij de ontwikkeling van hypertrofie en falen van RV, wat kan worden veroorzaakt door een verminderde rekrutering van microvasculatuur of een verminderde vaatverwijdende capaciteit . Upregulation van myocyte apoptosis in de druk-overbelaste RV draagt waarschijnlijk ook bij aan progressieve RV disfunctie ., Mitochondriale stikstofmonoxide synthase (mtNOS) is upregulated in de hypertrofied RV myocardium en wordt gedeeltelijk omgekeerd door behandeling met de pde5a-remmer, sildenafil . Deze bevindingen zijn in overeenstemming met eerdere studies waaruit een toename van de PDE5-expressie , het mitochondriale membraanpotentieel en de glucoseopname in RV-weefsel bij patiënten met PAH blijkt en kunnen een nieuw doelwit vormen voor RV-specifieke therapeutische interventie .
regionale heterogeniteit van RV-remodellering en disfunctie is waargenomen bij patiënten met PAH ., Hypertrofie is het grootst in het uitstroomkanaal van de RV en erger bij patiënten met gedecompenseerde RV-functie (figuur 1). Regionale wandverdikking, als maat voor de regionale functie, is significant verminderd in het uitstroomkanaal (infundibulum) van patiënten, ongeacht de RV functionele status, met overeenkomstige verhoogde wandspanning in dit gebied., Eerste rapporten van onze groep hebben gesuggereerd dat veranderingen in de regionale RV structuur en functie, met name in de outflow tract, vooraf openlijk hemodynamische RV decompensatie, in die zin dat patiënten met minder ernstige RV falen hebben selectieve outflow tract hypertrofie, terwijl patiënten met ernstige RV falen hebben een gegeneraliseerde RV hypertrofie., Deze resultaten moeten prospectief worden bevestigd in patiëntencohorten bij wie de progressie van de ziekte kan worden gevolgd in de tijd en behandelingen, maar deze asymmetrische hypertrofische respons is consistent met een eerdere studie die Grotere vezelverkorting in het uitstroomkanaal vond in vergelijking met het RV sinusgebied en een sequentiële timing van contractie in de twee regio ‘ s ., De hypertrofie en de dysfunctie in het uitstroomkanaal kunnen een vroeg teken van RV dreigende RV mislukking zijn en stelt voor dat een beter begrip van RV remodellering op een regionaal niveau onze kennis van RV reactie op ziekte zeer kan bevorderen.
(a)
b)
(a)
b)
Regionale heterogeniteit van RV verbouwen en disfunctie waargenomen bij patiënten met pulmonale hypertensie., Patiënten werden verdeeld in drie groepen op basis van hemodynamische parameters: normal (Normaal pulmonale arteriële druk, gedefinieerd als gemiddelde PA druk ≤25 mmHg), PH-C (PH met hemodynamisch gecompenseerd RV functie, gedefinieerd als gemiddelde PA drukverlies >25 mmHg en rechter atriale druk <10 mmHg) en de PH-D (PH met hemodynamisch gedecompenseerde RV functie, gedefinieerd als gemiddelde PA druk ≥25 mmHg, en RA druk ≥10 mmHg). (a) regionale RV wanddikte in end diastole (ED, gevulde symbolen) en end systole (ES, open symbolen)., b) overeenkomstige fractionele wandverdikking. *𝑃<0,05 PH-C versus normaal of PH-D versus normaal; † † <0,05 PH-D versus PH-C, from .
4., Identificatie van RV-disfunctie
Identificatie van RV-disfunctie in minder ernstige stadia, waardoor eerdere interventie mogelijk zou zijn en mogelijk betere resultaten op lange termijn mogelijk zouden zijn, is grotendeels beperkt vanwege de complexe driedimensionale RV-geometrie die de aanname van een eenvoudige ellipsoïde, complexe LV/septum-interacties tart en het ontbreken van geaccepteerde benaderingen om de regionale RV-functie en de RV-functie op orgaanniveau te beoordelen. De huidige markers van RV mislukking die met slechte resultaten zijn geassocieerd erkennen slechts eindstadium ziekte. Er zijn verscheidene recente benaderingen geweest om RV dysfunctie beter te identificeren.,
de klinisch aanvaarde gouden standaard voor het identificeren van RV disfunctie en het begrijpen van fysiologie in de druk-overbelaste toestand blijft invasieve hemodynamica . Rechter atriale druk, hart output, en gemiddelde pulmonale arteriële druk zijn allemaal prognostisch van de resultaten in PAH . Meting van hemodynamica met oefening kan verder PAH identificeren die niet duidelijk is in rust, onderscheid maken van LV diastolische disfunctie, en helpen bij prognose (falen om cardiale output te verhogen met oefening) ., Druk-volume lussen van de RV-functie in chronische PAH kan aanvullende informatie bieden buiten de standaard hemodynamica. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat prostacycline de ventriculaire-vasculaire koppeling verbetert (Verhouding van contractiliteit zoals gedefinieerd door de end-systolische druk-volume relatie, Ees, tot afterload zoals gedefinieerd door pulmonale arteriële elastantie, die zelf de verhouding van end-systolische druk tot slagvolume is; Figuur 2) ., Deze methode is gebruikt om een verhoogde contractiliteit aan te tonen (end-systolische druk-volume relatie, Ees) ondanks een lagere cardiale output en ventriculaire-vasculaire ontkoppeling (lagere verhouding van Ees tot pulmonale arteriële elastantie, Ea) bij PAH . Maatregelen van hemodynamica die rekening houden met de pulsatility van pulmonale bloedstroom bieden verder een kans om de hydraulische belasting die de RV tegenkomt beter te begrijpen. Verhoogde vasculatuur stijfheid resulteert in verhoogde vloeistofgolfreflecties en een verhoogde RV pompbelasting., Terwijl pulmonale vasculaire weerstand (transpulmonale gradiënt gedeeld door cardiale output) de klinische standaard meting van pulmonale vasculaire belasting is, geeft dit alleen informatie over de statische belasting. Echter, 1/3-1/2 van de pulmonale belasting (hydraulische kracht) is te wijten aan de pulsatile aard van de bloedstroom . Belasting in een pulsatile flow systeem wordt beter gekenmerkt door Ingangsimpedantie. Een recente studie naar pulmonale vasculaire Ingangsimpedantie bij 49 pediatrische patiënten met PAH voorspelde klinische resultaten na één jaar beter dan pulmonale vasculaire weerstand ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systolische delen van de RV Druk-volume curven met end-systolische elastantie (Ees) en arteriële elastantie (Ea) lijnen. Ventriculaire-vasculaire koppeling (Ees/Ea) is verbeterd met prostacycline als gevolg van een afname van de arteriële elastantie (Ea) bij een hond met acute RV falen geïnduceerd door voorbijgaande pulmonale arteriële vernauwing. (a) voorafgaand aan prostacycline-infusie. b) na infusie met prostacycline. C) ventriculaire-vasculaire koppelingsefficiëntie (Ees/Ea) bij baseline, tijdens vernauwing van de longslagader (Constr.,), na afgifte van de longslagader en tijdens prostacycline-infusie bij 2 doses (𝑛=7; waarden zijn gemiddelde + standaardfout). #𝑃<0,05 vergeleken met baseline; §𝑃<0,05 vergeleken met release, aangepast van .
echocardiografie is een standaard klinische methode om de RV bij PAH te beoordelen. Het heeft, als zijn belangrijkste voordeel, zijn niet-invasieve aard die sequentiële studies in de tijd en goede visualisatie van de belangrijkste RV structuren en functies in een dynamische manier toestaan., Hoewel een echocardiografische beoordeling van de pulmonale arteriële druk kan worden gemaakt met de tricuspide regurgitant jet, moeten behandelingsbeslissingen op basis van PAH hemodynamiek invasief worden bevestigd. Bovendien is het vermogen om de pulmonale arteriedruk van de tricuspidale regurgitantstraal te schatten vrij nuttig, hoewel voor behandelingsbeslissingen in PAH de hemodynamiek invasief moet worden bevestigd., Fractional area change (FAC), als surrogaat van ejectiefractie, wordt berekend door het verschil in de dwarsdoorsnede gebied van de RV in systole en diastole te analyseren en heeft prognostische waarde in kleine studies, net als RV uitbreiding, tricuspidalis regurgitaties, pericardiale effusie, en de Tei (myocardiale prestaties) index . Nieuwere technieken omvatten Weefsel Doppler imaging (TDI) en spikkel volgen. Piek systolische stam van de RV vrije wand door TDI wordt verminderd bij PH-patiënten, en deze maat correleert met transpulmonale gradiënt, pulmonale vasculaire weerstand, en cardiale index ., RV vrije wand piek systolische spanning is gevonden te verminderen met PH en neemt verder af met RV decompensatie . TDI van de RV heeft ook aangetoond goede correlatie met cardiale magnetische resonantie (CMR) afgeleide RV ejectiefractie . Het spikkel volgen is ook gebruikt om RV myocardiale stam te kwantificeren en kan een waardevolle methode zijn om preclinical ziekte te ontdekken omdat het minder belangrijke veranderingen niet gemakkelijk door TDI wordt gekwantificeerd., Bijvoorbeeld, spikkel tracking RV myocardiale stam patronen hebben abnormale RV samentrekking geïdentificeerd bij systemische sclerose patiënten met normale pulmonale druk, zelfs wanneer andere markers zoals tricuspidalis ringvormig vliegtuig systolische excursie onveranderd waren ten opzichte van normaal . Een betrouwbare methode om preklinische RV disfunctie te identificeren zou een belangrijke vooruitgang in RV beeldvorming. Driedimensionale echocardiografie is gevalideerd als een methode om RV volumes te beoordelen en is gebruikt om RV functie te evalueren ., Beperkingen van echocardiografie omvatten beperkte akoestische vensters voor het weergeven van de complexe driedimensionale structuur van de RV.
CMR is nuttig geweest voor de anatomische beoordeling van de RV en meer recent ook voor de functionele beoordeling. Twee recente recensies van CMR in PAH zijn onlangs gepubliceerd . De RV volume -, massa-en CVA-index meet aan de hand van de CMR voorspelde 1-jaars overleving bij 64 PAH-patiënten ., Metingen van PA-stijfheid door CMR (pulsatility, compliance, capacitance, distensibility, elastic modulus en de drukonafhankelijke stijfheid index) zijn gemeld als een gevoelige maat voor vroege PAH . Beeldvorming van de bloedstroom door CMR is gebruikt om vortexen van de bloedstroom in de belangrijkste longslagader van patiënten met PAH op te sporen . Veel, zo niet de meeste, metingen van de RV-functie door CMR zijn echter nog niet gestandaardiseerd.,
computertomografie (CT) kan ook nuttig zijn om de structuur en functie van RV te beoordelen vanwege de hoge ruimtelijke resolutie, toegankelijkheid en snelle scantijden, hoewel deze wordt beperkt door blootstelling aan straling en contrast . CT is gebruikt om regionaal heterogene RV remodellering en dysfunctie in pulmonale hypertensie te identificeren . Dit is consistent met bevindingen van een studie door CMR en echocardiografie die Grotere vezel verkorting in de uitstroom tract in vergelijking met de RV sinus regio gevonden .
5., Behandeling van door drukoverbelasting geïnduceerde RV disfunctie
gegevens uit klinische studies zijn nog steeds vrij beperkt over het effect van PAH-specifieke behandeling op de functie van de RV, evenals gegevens over een specifieke behandeling voor RV disfunctie. Regressie van hypertrofie van de RV is waargenomen na 1 jaar behandeling met een hoge dosis calciumkanaalblokker . Prostacycline behandeling is geassocieerd met bescheiden RV reverse remodellering, in het bijzonder het omkeren van wat dilatatie en bolvormigheid, evenals verbeterd RV slagvolume ., In een kleine retrospectieve studie resulteerde de endothelinereceptorantagonist bosentan in verbeteringen in invasieve hemodynamica, functionele status en een trend in verbetering van het volume RV-beroerte, maar geen significante verandering in het volume RV of ejectiefractie . De pde5a-remmer sildenafil verhoogt de RV-contractiliteit in geïsoleerde hartpreparaten van ratten en individuele cardiomyocyten . In ten minste één lopend multicenter PAH-behandelingsonderzoek (met bosentan) wordt momenteel de RV-respons op behandeling met seriële cardiale MRI geëvalueerd, met hopelijk resultaten die volgend jaar worden gerapporteerd .,
Er zijn enkele unieke therapieën in een vroeg stadium van onderzoek die specifiek zijn gemeld om de RV-functie te verbeteren in de toestand van drukoverbelasting. Een plantenextract verbeterde de RV-functie in een rattenmodel van PAH met ernstige RV-defecten . Een door Weefsel ontworpen skeletmyoblastblad verbeterde de diastolische functie van de RV, minimaliseerde fibrose en verhoogde capillaire dichtheid in een rattenmodel van PAH . Er is een voorgestelde rol geweest voor RV pacing als cardiale resynchronisatietherapie bij PAH, aangezien is waargenomen dat RV dyssynchrone contractie correleert met de ernst van de ziekte .
6., Conclusie
hoewel onze kennis van RV disfunctie bij chronische drukoverbelasting vordert, is er nog veel dat moet worden begrepen. Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de impact van PAH op ventrikel-vasculaire interacties en hoe pathofysiologische stoornissen leiden tot disfunctie op orgaanniveau. Regionale beoordelingen van de RV kunnen een weg bieden voor een beter begrip van mechanismen van RV disfunctie en een eerdere diagnose, omdat niet-homogene RV aanpassing een vroege marker van dreigende RV falen in PAH lijkt te zijn., Belangrijk, zijn nieuwe therapieën om specifiek RV remodellering en dysfunctie in chronische drukoverbelasting te verbeteren zeer nodig.
Disclosures
Dr.M. A. Simon meldt dat hij advieskosten ontvangt of in betaalde adviesraden voor Gilead zit en collegekosten ontvangt van United Therapeutics en Gilead. Dr. M. R. Pinsky heeft geen belangenconflict.
erkenningen
NHLBI-subsidies KL2 RR024154, HL073198 en HL67181. De inhoud ervan valt uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk het officiële standpunt van NCRR of NIH., Informatie over NCRR is beschikbaar onder http://www.ncrr.nih.gov/. Informatie over de Re-engineering van de onderneming voor klinisch onderzoek kan worden verkregen bij http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.