chemotherapie
een succesvolle behandeling van OS vereist het gebruik van systemische chemotherapie. Vroege resultaten na behandeling met ofwel chirurgie of bestralingstherapie leverden een 2-jaars totale overleving van 15% -20% op. Bijna alle patiënten hebben microscopische metastasen op het moment van diagnose, zoals blijkt uit het feit dat 80% -90% ontwikkelen metastatische recidief indien behandeld met chirurgische resectie en/of radiotherapie., Twee verschillende studies bewezen definitief de behoefte aan adjuvante chemotherapie om resultaat voor patiënten met gelokaliseerde extremiteit OS te verbeteren. De meest actieve middelen omvatten cisplatine, doxorubicine, en hoge dosis methotrexaat, en de behandeling van deze patiënten omvat het gebruik van deze drie middelen samen met chirurgische resectie met adequate marges. De beste methode van lokale controle omvat chirurgie met adequate marges aangezien deze tumor relatief radiobestendig is., Een recente studie suggereert echter dat patiënten met microscopisch positieve marges na resectie of patiënten die geen chirurgische resectie kunnen ondergaan, baat kunnen hebben bij het gebruik van hoge doses radiotherapie, zoals blijkt uit een superieure uitkomst in die reeks voor patiënten die radiotherapie kregen vergeleken met patiënten die geen radiotherapie kregen (P = 0,0033).
vroege, niet-gerandomiseerde onderzoeken suggereerden dat systemische chemotherapie betere resultaten opleverde bij OS-patiënten in vergelijking met historische controles.,
echter, niet alle onderzoekers waren ervan overtuigd dat de betere uitkomst het gevolg was van het gebruik van chemotherapie. Op dat moment waren de meeste onderzoeken beperkt tot patiënten zonder klinisch detecteerbare metastasen, en het superieure resultaat zou het resultaat kunnen zijn geweest van de selectie van een cohort van patiënten met betere resultaten. Bovendien kan het ook worden verklaard door een eerdere diagnose als gevolg van het routinematige gebruik van CT om pulmonale metastase of verbeteringen in chirurgische technieken te beoordelen., In de vroege jaren 1980, onderzoekers van de Mayo kliniek uitgevoerd de eerste gerandomiseerde studie van adjuvante chemotherapie voor OS. In die studie werden de patiënten na chirurgische resectie willekeurig ingedeeld in de observatie-of chemotherapiegroep. Er was geen verschil in de uitkomst tussen de twee groepen en de ziektevrije overleving (DFS) was 40%, wat erop wijst dat de natuurlijke voorgeschiedenis van de ziekte veranderd was en dat dit het verschil in resultaten in de adjuvante chemotherapiestudies verklaart., Die specifieke studie was aanleiding tot aanzienlijke controverse omdat het suggereerde dat historische controles niet geldig waren en dat gerandomiseerde proeven essentieel waren. Andere onderzoekers verzetten zich echter heftig tegen dit idee en betoogden dat historische controles gepast waren en dat het onethisch was om een gerandomiseerde studie uit te voeren die observatie na een operatie omvatte.
twee daaropvolgende gerandomiseerde studies verhelderden deze controverse. Link et al. ontwikkelde een gerandomiseerde studie van observatie en adjuvante chemotherapie., Bij patiënten die alleen met een operatie werden behandeld, was de kans op recidiefvrije overleving (RFS) na 2 jaar 17%, tegenover 66% bij degenen die adjuvante chemotherapie kregen. Bij langere follow-up was het 6 jaar durende RFS-percentage voor de observatiegroep 11%, terwijl het percentage voor degenen die adjuvante behandelingen kregen, 66% bleef. Een overall survival advantage met adjuvante chemotherapie werd ook duidelijk in overeenstemming met de RFS-ratio. Eilber et al. rapporteerde vergelijkbare resultaten, waaruit definitief bleek dat adjuvante chemotherapie hogere DFS-percentages opleverde voor patiënten met niet-gemetastaseerde OS.
Rosen et al., introduceerde het concept van chemotherapie toediening vóór definitieve chirurgie. Deze aanpak bood de mogelijkheid om een aangepaste endoprothese voor ledemaat salvage procedures te ontwikkelen en bood het theoretische voordeel van vroege behandeling van micrometastasen terwijl het vergemakkelijken van de chirurgische procedure. Het bood ook de mogelijkheid om de histologische reactie van de tumor op preoperatieve therapie te onderzoeken en de effectiviteit ervan te beoordelen., Een sterke correlatie tussen de graad van necrose (huvos-graad) en daaropvolgende DFS werd waargenomen, wat werd bevestigd in een aantal daaropvolgende klinische onderzoeken. Een theoretische zorg met deze benadering is dat de vertraging in verwijdering van de bulktumor tot het ontstaan van chemotherapieweerstand zou kunnen leiden. Echter, een prospectieve, kinderen oncologie Groep trial toonde geen verschil tussen behandeling met onmiddellijke definitieve chirurgie en behandeling met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door definitieve chirurgie., Gezien de voordelen in het vergemakkelijken van ledemaat salvage procedures en het beoordelen van chemotherapie respons, het gebruik van preoperatieve chemotherapie is uitgegroeid tot de standaard benadering van de behandeling.
een vooruitgang in de technologie van histopathologische evaluatie van de tumornecrose is een betrouwbaar prognostisch hulpmiddel gebleken. Het huvos necrose grading system wordt uitgebreid gebruikt voor de beoordeling van chemotherapie in OS ., Op basis van het percentage tumornecrose na chemotherapie kunnen patiënten worden geclassificeerd als een slechte responder of een goede responder, wat een belangrijke parameter is om de prognose op lange termijn te voorspellen. Graad I en II werden beschouwd als een slechte respons op chemotherapie, terwijl graad III en IV werden beschouwd als een goede therapeutische respons. Aldus, is dit systeem nuttig voor artsen om verder voorschrift van de patiënt te bepalen.,
Tabel 4
Huvos necrose grading system
De identificatie van de prognostische waarde van de graad van necrose na chemotherapie leidde tot de suggestie dat chemotherapie worden aangepast voor patiënten met een minder necrose (op dit moment aangeduid als standaard of poor responders, en variabel gedefinieerd als <90% via <98% tumor necrose of de persistentie van meer dan zeldzame levensvatbare tumor cellen of bosjes) in een poging om het vergroten van de waarschijnlijkheid van DFS., Onderzoekers in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, met behulp van het T-10 protocol, rapporteerden een verbeterde uitkomst voor patiënten met slechte histologische reacties na een verandering in postoperatieve therapie. Een langere follow-up van die patiëntenpopulatie bleek echter geen voordeel te hebben voor intensivering van de therapie. Talrijke andere onderzoekers hebben studies ondernomen gebruikend een gelijkaardige strategie, leverend een verscheidenheid van geïntensiveerde regimes aan patiënten met standaardreacties in een poging om hun resultaten te verbeteren., De meeste van deze studies zijn echter niet in staat geweest om de eerste resultaten te reproduceren die door Rosen et al werden gerapporteerd. Intensivering van de therapie tijdens de preoperatieve behandeling om het aantal patiënten met een goede respons (gunstige responders) te verhogen, veranderde evenmin de resultaten op lange termijn van deze patiënten, en wanneer de preoperatieve therapie wordt verlengd, verliest de histologische respons zijn prognostische waarde. De specifieke rollen van diverse chemotherapeutische agenten in de behandeling van OS zijn het onderwerp van vele studies geweest., Bijvoorbeeld, blijft de rol van hoog-dosis methotrexaat controversieel, met een paar gerandomiseerde studies die het niet om een belangrijke component van therapie melden, terwijl anderen meldden dat het was. Helaas werd de Europese studie gecompromitteerd door de opzet van het onderzoek, en het algemene resultaat was duidelijk minder dan dat van andere hedendaagse studies., Ondanks deze valkuilen blijft de standaard chemotherapie voor de Europese osteosarcoom Intergroup (EOI) echter de combinatie van twee geneesmiddelen van cisplatine en doxorubicine, aangezien er geen overlevingsvoordeel was voor het gebruik van complexere regimes die in hun studies werden waargenomen. Bovendien, hoewel het gebruik van bleomycine, cyclofosfamide en actinomycine-D gebruikelijk was in OS, hebben latere studies aangetoond dat de combinatie niet effectief is, en deze geneesmiddelen zijn niet langer opgenomen in de behandeling van OS.,
Intra-arteriële toediening van chemotherapie biedt het theoretische voordeel om de toediening van het geneesmiddel aan de tumorvasculatuur te maximaliseren, en farmacokinetische studies tonen hoge lokale geneesmiddelconcentraties aan met dramatische klinische responsen. Hoewel theoretisch aantrekkelijk en effectief in het induceren van reacties, lijkt het gebruik van deze aanpak in de context van multiagent chemotherapie geen significant voordeel te bieden ten opzichte van systemische chemotherapie.,
Ifosfamide bleek relatief recent werkzaam te zijn in OS, en wanneer het alleen of in combinatie met etoposide werd opgenomen in de behandeling van patiënten met gemetastaseerde ziekte, lijken de resultaten veelbelovend. De laatste National North American randomized study (int-0133) was ontworpen om na te gaan of de toevoeging van ifosfamide en muramyl tripeptide fosfatidylethanolamine (MTP-PE) aan de drie andere middelen die worden gebruikt in de standaardbehandeling van OS (doxorubicine, cisplatine en hoge dosis methotrexaat) DFS zou kunnen verbeteren., MTP, een component van de bacillus Calmette-Guerin celwand, wordt geconjugeerd aan PE en ingekapseld in liposomen om levering aan het reticuloendothelial systeem te verbeteren. De motivering die het gebruik van dit immune adjuvans steunt was de bemoedigende resultaten die in een prospectieve gerandomiseerde studie van deze verbinding in hoektanden evenals zijn schijnbare doeltreffendheid in recidiverende patiënten worden verkregen. Voorlopige resultaten van het onderzoek int-0133 toonden geen overlevingsvoordeel aan voor patiënten die alleen met ifosfamide of MTP-PE werden behandeld., Er bleek echter een interactie te zijn tussen ifosfamide en MTP-PE en verder onderzoek, dat probeert deze interactie te benutten, loopt nog.
Parallel aan de Noord-Amerikaanse ontwikkelingen in OS, voerde het EOI een reeks studies uit op basis van zes cycli van het tweedrugsregime van cisplatine en doxorubicine. De Duits-Oostenrijks-Zwitserse coöperatieve osteosarcoom studiegroep (COSS) voerde ook een reeks studies uit waarin multiagent chemotherapie en chirurgische resectie werden opgenomen., De beste resultaten voor deze groep waren het gebruik van methotrexaat, cisplatine, doxorubicine en ifosfamide, met een 10-jaars overlevingspercentage van 71%. De Scandinavische Sarcoomgroep (SSG) heeft ook diverse niet-gerandomiseerde neoadjuvant chemotherapiestudies voor hoogwaardig OS uitgevoerd. Hun tweede OS-onderzoek, waarbij een combinatie van drie geneesmiddelen van hoge doses methotrexaat, doxorubicine en cisplatine vooraf werd gebruikt en werd vervangen door ifosfamide en etoposide voor patiënten met een slechte respons, resulteerde in een 5-jaars overall survival rate van 74%., Hoewel de combinatie ifosfamide/etoposide de uitkomst niet kon verbeteren, verving dit geneesmiddelpaar de standaardmiddelen postoperatief, waardoor het moeilijk was om te bepalen of de toevoeging van deze combinatie de uitkomst verbeterde.,
in De event-vrije overleving tijd voor de patiënten die werden behandeld door COSS onderzoekers was superieur wanneer ifosfamide werd opgenomen in het standaard drie-medicatie, en een eerdere niet-italiaanse proef gemeld dat de toevoeging van ifosfamide en etoposide te standaard chemotherapie voor patiënten met een slechte stukjes histologisch reacties resulteerde in een uitkomst voor patiënten die vergelijkbaar was met dat van patiënten met een goede stukjes histologisch reacties.,
bovendien werd, hoewel de studie int-0133 concludeerde dat de toevoeging van ifosfamide de uitkomst niet Verbeterde, dit geneesmiddel toegediend in een lagere dosis dan die toegediend aan patiënten met gemetastaseerde OS, en studies bij deze patiënten suggereerden de aanwezigheid van een dosisafhankelijk effect. Al met al suggereren deze bevindingen dat de combinatie van ifosfamide en etoposide een significante activiteit heeft en het resultaat kan verbeteren bij patiënten met een slechte histologische respons., Hoewel in enkele studies de rol van het veranderen van postoperatieve therapie bij slechte histologische responders is geëvalueerd, is de rol van hoge doses ifosfamide en etoposide in deze setting niet onderzocht in een grote gecontroleerde studie. De North American Children ‘ s Oncology Group (COG) heeft onlangs een reeks van drie pilootstudies afgerond met behulp van een backbone van cisplatine, doxorubicine en hoge dosis methotrexaat. Het doel van deze pilots was om een chemotherapieregime te ontwikkelen dat vervolgens in een gerandomiseerde studie kon worden getest. De pilots evalueerden drie verschillende strategieën., Pilot 1 was gebaseerd op de veronderstelling dat doxorubicine een essentieel onderdeel is van de OS-therapie en het gebruik ervan werd beperkt door de mogelijkheid van cardiotoxiciteit. Deze complicatie lijkt ten minste gedeeltelijk te zijn verbeterd met dexrazoxaan. Daarom evalueerde pilot 1 de haalbaarheid van een verhoging van de doxorubicine-dosisintensiteit door toediening van dexrazoxaan. Pilot 2 evalueerde de haalbaarheid van het combineren van standaarddosis ifosfamide met dosisintensieve doxorubicine met dexrazoxaan en pilot 3 beoordeelde de haalbaarheid van het verhogen van de dosisintensiteit van ifosfamide en etoposide.,
Het lijkt erop dat we de limiet voor overleving van OS-patiënten hebben bereikt die haalbaar is met momenteel beschikbare chemotherapie. Aangezien verdere verbeteringen in de uitkomst zullen afhangen van verfijningen van de therapie, waarvan de impact alleen in grote patiëntengroepen kan worden beoordeeld, zijn vier grote onderzoeksgroepen in OS, COG, COSS, EOI en SSG overeengekomen om te proberen een intergroep gerandomiseerde studie uit te voeren. De kracht van een dergelijke samenwerking ligt in het vermogen om grote proeven uit te voeren met een snelle opbouw, waardoor het onderzoek van nieuwe agenten snel en effectief., De groep erkent de moeilijkheden waarmee een dergelijke samenwerking wordt geconfronteerd en erkent dat er geen nieuwe middelen beschikbaar zijn, en is het eens geworden over een relatief eenvoudig gerandomiseerd onderzoek om te bepalen of ifosfamide en etoposide de uitkomst voor patiënten met een slechte histologische respons verbeteren.
patiënten met een goede histologische respons hebben een 3-jaars gebeurtenisvrij overlevingspercentage van 75%, en het gebruik van ifosfamide en etoposide resulteert in een verhoogd risico op late sequelae., Bij deze patiënten stelt de groep voor om in een gerandomiseerde vergelijking te bepalen of interferon-α de event-vrije overleving verbetert. De reden voor het gebruik van interferon-α is het handhaven van remissie bij een significant deel van de patiënten die eerder een goede respons op chemotherapie hebben gehad. De in vitro effecten van interferon-α op OS-cellen werden meer dan 20 jaar geleden aangetoond en de waarnemingen sindsdien ondersteunden consequent het groeiremmend effect op OS, zowel in cellijnen als in diermodellen., Hoewel interferon-α Niet uitgebreid is getest in klinische onderzoeken naar OS, is de rol van interferon-α als onderhoudsbehandeling bij andere tumoren uitgebreid onderzocht. De meeste informatie over patiënten met OS komt uit een Scandinavische reeks waarin 64 patiënten interferon-α kregen als een enkele adjuvans voor een operatie, en 69% bleef in volledige remissie. Een gepegyleerd preparaat van interferon-α, met een verlengde halfwaardetijd, biedt de voordelen van minder frequente toediening en een betere afgifte van de dosis., De verdraagbaarheid van dit preparaat is nu aangetoond en er zijn aanvullende uitgebreide gegevens over de verdraagbaarheid van interferon-α bij kinderen behandeld voor chronische hepatitis.
hoewel adjuvante chemotherapie effectief is in de setting van gelokaliseerde OS, blijft de uitkomst voor patiënten met klinisch detecteerbare metastasen bij de diagnose suboptimaal. De standaardbehandeling van deze patiënten volgt dezelfde principes als de behandeling van die patiënten die zich met gelokaliseerde ziekte en met deze benadering presenteren; een kleine subset van patiënten bereikt verlengde DFS., De behandeling van patiënten die recidiverend OS ontwikkelen hangt af van de initiële therapie, tijd aan herhaling, en de plaats en het aantal terugkerende tumoren. Bij agressieve behandeling overleefde maar liefst 40% van de patiënten die longmetastasen ontwikkelen meer dan 5 jaar na terugval. Patiënten die terugvallen na het gebruik van moderne behandelmethoden, waaronder chemotherapie en chirurgie, hebben een significant lagere overlevingskans.