patiënten met gemetastaseerd melanoom in de hersenen werden beschouwd als een extreem slechte prognose met een korte mediane totale overleving, en in de overgrote meerderheid van de gevallen zijn waargenomen sterfgevallen het gevolg van ziekteprogressie in de hersenen. Sampson et al., toonde aan dat hersenmetastase verantwoordelijk was voor overlijden bij 94,5% van de patiënten in hun retrospectieve analyse van patiënten met melanoom hersenmetastase . Hoewel onze database niet beschikt over de gedetailleerde informatie over neurologische symptomen op het moment van overlijden, geloven we dat de meeste van onze patiënten zijn overleden aan de hersenmetastase, vergelijkbaar met de historische gegevens. In onze studie melden we een langere overleving van patiënten met hersenmetastase in het tijdperk van nieuwe checkpoint-remmers en BRAF-remmers gebaseerde gerichte therapieën., De mediane totale overlevingsduur van alle 79 geanalyseerde patiënten was langer dan 1 jaar. Specifiek, onder degenen die werden behandeld met anti-PD-1 antilichaam, was de mediane overleving bijna 3 jaar.
Het grootste deel van de beschikbare literatuur over de overleving van melanoompatiënten met hersenmetastase werd gepubliceerd vóór 2011, toen BRAF-remmers en checkpoint-remmers beschikbaar werden als standaardtherapie voor gevorderd melanoom., Vóór 2011 werden de meeste patiënten behandeld met stereotactische radiochirurgie voor gemetastaseerde laesies, gehele hersenstraling en/of cytotoxische chemotherapie met of zonder cytokines, zoals interferon-alfa en interleukine-2. Zoals uit onze gegevens blijkt, werd een overgrote meerderheid van de patiënten die sinds 2011 werden gediagnosticeerd met hersenmetastase behandeld met de BRAF (en/of MEK)-gerichte kinaseremmers en/of checkpoint-remmers. Daarom is de verlengde algehele overleving van de patiënten in onze Analyse het meest waarschijnlijk te wijten aan het klinische voordeel van deze nieuwe gerichte en/of immunotherapeutische geneesmiddelen., Specifiek, patiënten die ook werden behandeld met anti-PD-1 antilichaamtherapie hadden significant langere overleving, in vergelijking met degenen die dat niet hadden. Aangezien de meeste patiënten met hersenmetastase op of na 2013, toen anti-PD-1-antilichamen door de FDA werden goedgekeurd, nivolumab of pembrolizumab kregen, is de langere overlevingsduur het meest waarschijnlijk te wijten aan de antikankeractiviteit van anti-PD-1-antilichamen in plaats van bevooroordeelde patiëntenselectie voor de behandeling, zelfs in de setting van hersenmetastase.,
men kan zich afvragen of de verandering in het patroon van therapeutische modaliteit anders dan de checkpoint-remmers en BRAF-remmers gebaseerde gerichte therapieën bijdroegen aan de langere overleving van de patiënten in de afgelopen jaren. Davies en collega ‘ s toonden aan dat er geen significant verschil was in de mediane totale overlevingsduur tussen melanoompatiënten met hersenmetastase gediagnosticeerd vóór 1996 en patiënten gediagnosticeerd tussen 1996 en 2004 ., Hoewel stereotactische radiochirurgie waarschijnlijk vaker werd gebruikt in de laatste periode, was er geen significante verbetering van de overleving bij de totale patiënten. In hun studie was de mediane totale overlevingsduur bij patiënten die aanvankelijk werden behandeld met een stereotactische radiochirurgie 7,69 maanden terwijl de mediane overleving 15,4 maanden post stereotactische radiochirurgie in onze studie was., Daarom geloven we dat de evolutie in het patroon van therapeutische modaliteit voor hersenmetastase een minimale impact heeft op de totale overleving in deze patiëntenpopulatie tot de beschikbaarheid van de Checkpoint inhibitors en de gerichte therapiemedicijnen.
onze bevindingen toonden een verbeterde uitkomst in deze patiëntenpopulatie in vergelijking met een recente meta-analyse uitgevoerd door Spagnolo et al.,, die 22 klinische studies analyseerde (waaronder 8 Fase I-II studies en 14″ real world ” expanded-access programma studies), waaronder 2153 melanoom patiënten met hersenmetastase in het tijdperk van MAP-kinase remmers en checkpoint remmers . In hun analyse was de mediane totale overleving van alle geanalyseerde patiënten respectievelijk 7,9 maanden en 7,7 maanden voor de fase I-II-studies en “real-world” – studies., Hoewel de auteurs de intentie hadden om de overleving in een “real-world” situatie te rapporteren, vertegenwoordigen hun resultaten niet noodzakelijk alle patiënten met hersenmetastase omdat hun bevindingen zijn gebaseerd op patiënten die in staat waren om zich in te schrijven voor de klinische studies, ongeacht of ze expanded access programma studies waren. Het is zeer waarschijnlijk dat slechts een subgroep van patiënten met hersenmetastase zou voldoen aan de toelatingscriteria voor elke studie., Bovendien werd de totale overlevingsduur in hun analyse gemeten vanaf het moment van aanvang van de nieuwe systemische therapie, niet vanaf het moment van initiële hersenmetastase; daarom werden patiënten met hersenmetastase die alleen werden behandeld met lokale therapie, zoals craniotomie, stereotactische radiochirurgie of gehele hersenstraling, zonder de nieuwe systemische therapie, niet opgenomen in hun analyse. Tot slot werden de meeste patiënten behandeld met de beoogde therapieën en/of ipilimumab, en slechts 18 van de 2153 patiënten in hun analyse kregen anti-PD-1 antilichaamtherapie., Aangezien gebleken is dat anti-PD-1-antilichaamtherapieën superieur zijn aan ipilimumab , is het niet waarschijnlijk dat hun bevindingen het ware klinische resultaat in het huidige tijdperk weergeven, waar anti-PD-1-antilichaamtherapie alleen ipilimumab heeft vervangen als de eerstelijns standaardtherapie bij patiënten met gevorderd melanoom.
onze resultaten suggereren dat de beoogde en checkpoint inhibitor geneesmiddelen een betekenisvol klinisch voordeel hebben bij patiënten met hersenmetastasen., Dit fenomeen werd aanvankelijk waargenomen in Fase II-onderzoeken met ipilimumab-en BRAF-remmers, waarbij significante regressie van actieve gemetastaseerde hersenlaesies optrad na behandeling met deze geneesmiddelen . Meer recent, hebben een aantal prospectieve fase II klinische studies aangetoond dat deze nieuwe drugs significante klinische activiteit in melanoompatiënten met actieve hersenmetastase hebben . De responspercentages van een combinatie van nivolumab en ipilimumab waren 42% -55% in twee van de onderzoeken en een combinatie van dabrafenib en trametininb had een objectief responspercentage van 58% ., Helaas kon een klinische respons op een specifieke therapie niet adequaat worden geëvalueerd in onze studie omdat de meeste patiënten werden behandeld met een multimodaliteitstherapie, zoals een lokale hersentherapie (craniotomie, stereotactische radiochirurgie en/of hele hersenstraling) toegediend gelijktijdig met of kort gevolgd door een systemische therapie. Wij geloven dat ons behandelpatroon bij patiënten met actieve hersenmetastase typisch is voor de meeste oncologische praktijken in de gemeenschap, inclusief patiënten die buiten een klinische studie worden behandeld.,
onze resultaten suggereren dat de totale overleving vooral slecht is bij patiënten met cerebellaire metastase of bij patiënten met gelijktijdige metastase bij de bijnier. De kortere overlevingsduur voor patiënten met cerebellaire betrokkenheid in onze Analyse is consistent met eerder gerapporteerde gegevens . Onze bevinding van slechte prognose in die met gelijktijdige hersenen en bijniermetastase is interessant en is niet eerder gemeld. Echter, vanwege het kleine aantal patiënten met deze bevinding, verdient het bevestiging in een afzonderlijke cohort van patiënten., Evenzo kunnen onze bevindingen van geen significante prognostische impact van de aanwezigheid van leptomeningeale betrokkenheid te wijten zijn aan de opname van een klein aantal van dergelijke patiënten in onze Analyse.
onze studie is de eerste die de impact van nieuwe gerichte geneesmiddelen en immunotherapieën op de totale overleving van patiënten met hersenmetastase toont. Specifiek, onze studie is de eerste om een significant verbeterde overleving van patiënten die anti-PD-1 therapie na de ontwikkeling van de hersenen metastase tonen., Het is bijzonder interessant dat de mediane overlevingsduur bijna 3 jaar was bij patiënten die werden behandeld met anti-PD-1 antilichaamtherapie. Hoewel onze studie omvatte een relatief klein aantal patiënten op een tertiair referral center, Onze resultaten zijn zeer bemoedigend en tonen een veranderde natuurlijke geschiedenis van melanoom hersenen metastase, die bevestiging verdient in extra, Grotere cohorten van melanoom patiënten.