eenmaal geactiveerd, verplaatsen osteoclasten zich naar gebieden met microfractuur in het bot door chemotaxis. Osteoclasten liggen in kleine holtes genaamd lacunes Howship ‘ s, gevormd uit de spijsvertering van het onderliggende bot. De afdichtingszone is de bevestiging van het plasmamembraan van de osteoclast aan het onderliggende bot. De afdichtingszones worden begrensd door banden van gespecialiseerde hechtingsstructuren die podosomen worden genoemd. De gehechtheid aan de botmatrix wordt vergemakkelijkt door integrinreceptoren, zoals avß3, via het specifieke aminozuurmotief Arg-Gly-Asp in botmatrixeiwitten, zoals osteopontine., De osteoclast geeft waterstofionen vrij door de werking van koolzuuranhydrase (H2o + CO2 → HCO3 – + H+) via de gegolfde rand in de resorptieve holte, verzurende en helpen oplossen van de gemineraliseerde botmatrix in Ca2+, H3PO4, H2CO3, water en andere stoffen. Dysfunctie van de koolzuuranhydrase is gedocumenteerd om sommige vormen van osteopetrose te veroorzaken. Waterstofionen worden tegen een hoge concentratiegradiënt gepompt door protonpompen, met name een unieke vacuolaire-ATPase. Dit enzym is gericht op de preventie van osteoporose., Bovendien worden verscheidene hydrolytische enzymen, zoals leden van de cathepsine-en matrixmetalloprotease (MMP) – groepen, vrijgegeven om de organische componenten van de matrix te verteren. Deze enzymen komen vrij in het compartiment door lysosomen. Van deze hydrolytische enzymen is cathepsine K van het grootste belang.
cathepsine K en andere cathepsinedit
cathepsine K is een collagenolytisch, papaïneachtig cysteïneprotease dat voornamelijk tot expressie komt in osteoclasten en wordt uitgescheiden in de resorptieve put., Cathepsine K is het belangrijkste protease dat betrokken is bij de afbraak van type I collageen en andere niet-collagene eiwitten. Mutaties in het cathepsine K-gen worden geassocieerd met pycnodysostose, een erfelijke osteopetrotische ziekte, gekenmerkt door een gebrek aan functionele cathepsine K-expressie. Knockoutstudies van cathepsine K bij muizen leiden tot een osteopetrotisch fenotype, dat gedeeltelijk wordt gecompenseerd door verhoogde expressie van andere proteasen die cathepsine K en verbeterde osteoclastogenese.
cathepsine K heeft een optimale enzymatische activiteit in zure omstandigheden., Het wordt gesynthetiseerd als een pro-enzym met een molecuulgewicht van 37kDa, en na activering door autocatalytische splitsing, wordt omgezet in de rijpe, actieve vorm met een molecuulgewicht van ~27kDa.
na polarisatie van de osteoclast over de plaats van resorptie wordt cathepsine K uitgescheiden vanuit de gegolfde rand in de resorptieve put. Cathepsine K transmigreert over de gegolfde grens door intercellulaire blaasjes en wordt dan vrijgegeven door het functionele secretoire domein., Binnen deze intercellulaire blaasjes, degradeert cathepsin K, samen met reactieve zuurstofspecies die door val worden geproduceerd, verder de been extracellulaire matrijs.
verschillende andere cathepsinen worden uitgedrukt in osteoclasten, waaronder cathepsinen B, C, D, E, G en L. de functie van deze cysteïne en asparagische proteasen is over het algemeen niet bekend binnen het bot, en ze worden uitgedrukt in veel lagere concentraties dan cathepsine K.,
Studies met cathepsine l knockoutmuizen werden gemengd, met een melding van verminderd trabeculair bot bij homozygote en heterozygote cathepsine l knockoutmuizen in vergelijking met wild-type en een ander rapport waarin geen skeletafwijkingen werden gevonden.
Matrixmetalloproteïnasen edit
De matrixmetalloproteïnasen (MMP ‘ s) omvatten een familie van meer dan 20 zinkafhankelijke endopeptidasen., De rol van matrijsmetalloproteinases (MMPs) in osteoclastbiologie is slecht-bepaald, maar in ander weefsel zijn zij verbonden met tumor bevorderende activiteiten, zoals activering van de groeifactoren en voor tumormetastase en angiogenese vereist.
MMP9 wordt geassocieerd met de micro-omgeving van het bot. Het wordt uitgedrukt door osteoclasten, en is gekend om voor osteoclastmigratie te worden vereist en is een krachtige gelatinase. Transgene muizen zonder MMP-9 Ontwikkelen defecten in botontwikkeling, intraosseale angiogenese en fractuurherstel.,
MMP-13 wordt verondersteld betrokken te zijn bij botresorptie en bij osteoclastdifferentiatie, aangezien knockoutmuizen een verminderd osteoclastaantal, osteopetrose en een verminderde botresorptie lieten zien.
MMP ‘ s uitgedrukt door de osteoclast omvatten MMP-9, -10, -12 en -14. afgezien van MMP-9, is weinig bekend over hun relevantie voor de osteoclast, echter, worden hoge niveaus van MMP-14 gevonden bij de afdichtingszone.
Osteoclastfysiologiedit
in de jaren 80 en 90 werd de fysiologie van typische osteoclasten in detail bestudeerd., Met de isolatie van de gegolfde grens werd ionentransport er direct in biochemisch detail bestudeerd. Energie-afhankelijk zuur transport werd gecontroleerd en de gepostuleerde protonpomp gezuiverd. Met de succesvolle cultuur van osteoclasten, werd het duidelijk dat ze zijn georganiseerd om het massale transport van protonen te ondersteunen voor verzuring van het resorptiecompartiment en solubilisatie van het botmineraal. Dit omvat de CL− permeabiliteit van gegolfde randen om membraanpotentiaal te controleren en basolaterale CL−/HCO3− uitwisseling om de cytosolische pH in fysiologisch aanvaardbare bereiken te handhaven.,>
de effectiviteit van zijn ionsecretie hangt af van de osteoclast die een effectieve afdichting vormt rond het resorptiecompartiment. De positionering van deze” afdichtingszone ” lijkt te worden gemedieerd door integrines uitgedrukt op het osteoclastoppervlak. Met de afdichtingszone op zijn plaats reorganiseert de meerkernige osteoclast zich. De ontwikkeling van het zeer geïnvagineerde gegolfde membraan van het resorptiecompartiment maakt een enorme secretoire activiteit mogelijk., Bovendien staat het de vesiculaire transcytose van het mineraal toe en gedegradeerd collageen van de gegolfde grens aan het vrije membraan van de cel, en zijn versie in het extracellulaire compartiment. Deze activiteit completeert de botresorptie, en zowel de minerale componenten als collageenfragmenten worden vrijgegeven aan de algemene circulatie.
Regulatiedit
osteoclasten worden gereguleerd door verschillende hormonen, waaronder parathyroïdhormoon (PTH) uit de bijschildklier, calcitonine uit de schildklier en groeifactor interleukine 6 (IL-6)., Dit laatste hormoon, IL-6, is een van de factoren in de ziekte osteoporose, die een onbalans tussen botresorptie en botvorming is. De osteoclastactiviteit wordt ook bemiddeld door de interactie van twee molecules door osteoblasten, namelijk osteprotegerin en rang ligand wordt geproduceerd. Merk op dat deze molecules ook differentiatie van de osteoclast regelen.