bijwerkingen
omdat klinische studies onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische studies met adrug zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische studies met een andere drug en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk zijn waargenomen., pijn in de bovenbuik, een droge mond,dysgeusia, dyspepsie, flatulentie, verkleuring van de tong
lever-gal-Aandoeningen: hepatitis, geelzucht, hepatische functie abnormale
de Huid en het Subcutane Weefsel Aandoeningen: erythema multiforme, uitslag, eczeem, erytheem, urticaria, pruritus, alopecia, xeroderma
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen: myalgie
geslachtsorganen en Borsten Aandoeningen: menstrualdisorder
Algemene Aandoeningen en de plaats van Toediening Voorwaarden: asthenie, vermoeidheid, hot flush, malaise, perifeer oedeem, pyrexie, koude rillingen Onderzoeken: aantal bloedplaatjes verlaagd.,
postmarketingervaring
de volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens het post-approval gebruik van Nizoral tabletten. Omdat deze reacties vrijwillig afkomstig zijn van een populatie van onzekere grootte, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.,
de volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens postmarketingervaring:
bloed-en lymfestelselaandoeningen: trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen: allergische aandoeningen waaronder anafylactische shock, anafylactische reactie, angioneurotisch oedeem
endocriene aandoeningen: adrenocorticale insufficiëntie
Zenuwstelselaandoeningen: reversibele intracraniale druk verhoogd (bijv., papilloedema, uitpuilende fontanel bij zuigelingen)
lever-gal-Aandoeningen: ernstige hepatotoxicityincluding cholestatische hepatitis, biopsie bevestigde hepatische necrose, levercirrose,leverfalen met inbegrip van de gevallen resulterend in transplantatie of overlijden
Huid-en onderhuidaandoeningen: acutegeneralized exanthematous pustulose, lichtgevoeligheid
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen: artralgie
geslachtsorganen en Borsten Aandoeningen: erectiledysfunction; met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis van 200 or400mg dagelijks, azoöspermie.,
geneesmiddelinteracties
geneesmiddelen die de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van ketoconazol beïnvloeden, kunnen de plasmaconcentratie van ketoconazol veranderen. Maagzuursuppressiva (bijv. antacida, histamine-H2-blokkers, protonpompremmers) hebben aangetoond dat ze de plasmaconcentratie van ketoconazol verminderen.
ketoconazol is een substraat en krachtige remmer van CYP3A4. Daarom kunnen de volgende geneesmiddelinteracties optreden wanneer NIZORAL ® gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die interageren met CYP3A4., (Zie Tabel 1 en Tabel 2 voor een overzicht van deze geneesmiddelinteracties; details worden gegeven in de tekst die deze tabellen volgt.)
- NIZORAL® kan de eliminatie van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 verminderen, waardoor hun plasmaconcentraties stijgen. Verhoogde blootstelling aan deze geneesmiddelen kan een toename of verlenging van hun therapeutische en/of bijwerkingen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik met NIZORAL ® tabletten is gecontra-indiceerd voor geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een risico vormen op ernstige bijwerkingen bij verhoogde blootstelling (zie waarschuwing in doos, rubriek contra-indicaties en Tabel 1)., Voor anderen wordt, indien mogelijk, controle van de plasmaconcentraties aanbevolen. De klinische tekenen en symptomen die verband houden met deze geneesmiddelen dienen te worden gecontroleerd en de dosering dient zo nodig te worden aangepast.
- inductoren van CYP3A4 kunnen de plasmaconcentraties van ketoconazol verlagen (zie Tabel 2). NIZORAL® is mogelijk niet effectief bij patiënten die gelijktijdig een van deze geneesmiddelen gebruiken. Daarom wordt toediening van deze geneesmiddelen met NIZORAL® niet aanbevolen.
- andere CYP3A4-remmers kunnen de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen (zie Tabel 2)., Patiënten die NIZORAL® gelijktijdig met een van deze geneesmiddelen moeten innemen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van verhoogde of langdurige farmacologische effecten van NIZORAL® .
Tabel 1: geselecteerde geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat hun plasmaconcentraties veranderen door NIZORAL®*
| systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen wordt significant verhoogd door de toevoeging van ketoconazol: gelijktijdig gebruik met ketoconazol is gecontra-indiceerd., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabel 2: geselecteerde geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat zij de plasmaconcentratie van NIZORAL®
| systemische blootstelling aan ketoconazol wordt significant verminderd door deze geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik met ketoconazol wordt niet aanbevolen., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
effecten van ketoconazol op andere geneesmiddelen
systemische blootstelling aan de volgende geneesmiddelen is significant verhoogd door gelijktijdige toediening van ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met NIZORAL®-tabletten is gecontra-indiceerd:
Alprazolam, midazolam, triazolam
gelijktijdige toediening van NIZORAL ® – tabletten met alprazolam, midazolam of triazolam heeft geleid tot verhoogde plasma-concentraties van deze geneesmiddelen., Dit kan hypnotische en sedatieve effecten versterken en verlengen, vooral bij herhaalde of chronische toediening van deze middelen. Gelijktijdige toediening van NIZORAL ® tabletten metalprazolam, oraal midazolam en oraal triazolam is gecontra-indiceerd. (Zie de rubrieken contra-indicaties en waarschuwingen.) Bij gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam zijn speciale voorzorgsmaatregelen en patiëntmonitoring vereist, omdat het sedatieve effect misschien aanhoudt.,
cisapride
Oraal ketoconazol remt mogelijk het metabolisme van cisapride, wat resulteert in een gemiddelde achtvoudige toename van cisapride, wat kan leiden tot verlenging van het QT-interval. Daarom is de toediening van NIZORAL ® – tabletten met cisaprideis gecontra-indiceerd. (Zie box waarschuwing, contra-indicaties, en Waarschuwingssecties.)
Dofetilide
De klasse III antiaritmica dofetilide is bekend omrolong the QT interval., De potentiële toename van dofetilideplasmaconcentraties bij gelijktijdige toediening met ketoconazol kan leiden tot ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder QTc-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. Daarom is gelijktijdige toediening van Nizoral® tabletten met dofetilide gecontra-indiceerd. (Zie rubriek BOXEWAARSCHUWING, contra-indicaties en waarschuwingen.)
Eplerenon
ketoconazol verhoogt de AUC van eplerenon ruwweg 5 maal, waardoor het risico op hyperkaliëmie en hypotensie toeneemt.gelijktijdige toediening van NIZORAL® en eplerenon is gecontra-indiceerd.,(Zie de rubriek contra-indicaties.)
ergotalkaloïden
verhoogde concentraties van ergotalkaloïden kunnen ergotisme veroorzaken, d.w.z. een risico op vasospasme dat mogelijk leidt tot cerebrale ischemie en / of ischemie van de extremiteiten. Gelijktijdige toediening van ergotalkaloïden zoals dihydroergotamine en ergotamine met NIZORAL® Tabletsis gecontra-indiceerd. (Zie de rubriek contra-indicaties.,)
HMG-CoA enzymremmers (lovastatine, simvastatine)
gelijktijdige toediening van ketoconazol met CYP3A4-metabolizedHMG-CoA reductaseremmers zoals simvastatine en lovastatine kan het risico op skeletspiertoxiciteit, waaronder rabdomyolyse, verhogen. Gelijktijdige toediening van NIZORAL ® – tabletten met deze HMG-CoA-reductaseremmers is gecontra-indiceerd. (Zie contra-indicaties en Waarschuwingssecties.,)
Nisoldipine
voorbehandeling met en gelijktijdige toediening vanketoconazol resulteerde in een 24-voudige en 11-voudige toename van de gemiddelde AUC en Cmax van respectievelijknisoldipine, vergeleken met behandeling met nisoldipine 5 mg alleen.Gelijktijdige toediening van ketoconazol en nisoldipine is gecontra-indiceerd.(Zie de rubriek contra-indicaties.)
Pimozide
Pimozide kan het QT-interval verlengen en wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4., Gelijktijdige toediening van NIZORAL ® en pimozide kan leiden tot ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder QTc-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes, en is daarom gecontra-indiceerd.(Zie box waarschuwing, contra-indicaties, en Waarschuwingssecties.)
kinidine
Het is bekend dat de klasse IA anti-aritmische kinidine het QT-interval verlengt. De potentiële toename van kinidineplasmaconcentraties bij gelijktijdige toediening met ketoconazol kan resulteren in ernstigecardiovasculaire voorvallen, waaronder QTc-verlenging en zeldzame gevallen van torsades de pointes., Daarom is gelijktijdige toediening van Nizoral® – tabletten met kinidine gecontra-indiceerd. (Zie de rubrieken waarschuwing, contra-indicaties en waarschuwingen in doos.)
gelijktijdige toediening van ketoconazol met de volgende middelen werd aangetoond of zal naar verwachting resulteren in een verhoogde blootstelling aan deze geneesmiddelen.Daarom wordt zorgvuldige controle van de plasmaconcentraties of bijwerkingen van deze geneesmiddelen aanbevolen. Aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen kan nodig zijn.
Alfentanil, sufentanil, fentanyl
In vitro gegevens suggereren dat alfentanil, sufentanil en fentanyl worden gemetaboliseerd door CYP3A4., Gelijktijdige toediening van NIZORAL® tabletten en alfentanil, sufentanil of fentanyl kan de plasmaconcentratie van deze laatste geneesmiddelen verhogen.
Amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine
CYP3A4 metaboliseerde calciumkanaalblokkers zoals amlodipine, felodipine, nicardipine en nifedipine moeten voorzichtig worden gebruikt met NIZORAL®-tabletten, omdat ketoconazol verscheidene malen de plasmaconcentraties van deze calciumkanaalblokkers kan verhogen.
Bosentan
gelijktijdige toediening van ketoconazol verhoogde demax en AUC van bosentan 2,1 – en 2.,3-voudig, respectievelijk. Er is geen aanpassing van de dosering van bosentan nodig, maar nauwlettende controle op verhoogde bosentan-gerelateerde bijwerkingen wordt aanbevolen.
Buspiron
gelijktijdige toediening van buspiron met ketoconazol kan leiden tot significante verhogingen van de plasmaconcentraties van buspiron. Bij toediening met NIZORAL ® tabletten wordt een lage aanvangsdosis buspiron aanbevolen met daarop volgende dosisaanpassing op basis van klinische beoordeling.
Busulfan
Nizoral® tabletten kunnen de klaring verminderen en zo de systemische blootstelling aan busulfan verhogen.,
Carbamazepine
in vivo-onderzoeken hebben een verhoging van de plasma carbamazepine-concentraties aangetoond bij proefpersonen die gelijktijdig ketoconazol ontvangen. Wanneer ketoconazol wordt gegeven aan patiënten die stabiel zijn op carbamazepinebehandeling, wordt aanbevolen de plasmaconcentraties carbamazepine nauwgezet te controleren.
Cilostazol ketoconazol bleek de AUC en Cmax van Cilostazol met ongeveer een factor twee te verhogen bij gelijktijdige toediening.gelijktijdige toediening van ketoconazol met cilostazol resulteerde in een toename van bijwerkingen, zoals hoofdpijn., Wanneer NIZORAL ® Tabletsis gelijktijdig met cilostazol wordt toegediend, dient de voorschrijvende arts te overwegen de dosis cilostazol met 50% te verlagen.
ciclosporine
ketoconazol tabletten kunnen het metabolisme van ciclosporine veranderen, waardoor verhoogde plasmaconcentraties van ciclosporine ontstaan.Aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn als ciclosporine of tacrolimus gelijktijdig wordt gegeven met NIZORAL® tabletten.
digoxine
zeldzame gevallen van verhoogde plasmaconcentraties van Digoxin zijn gemeld. Het is niet duidelijk of dit te wijten was aan de combinatie vantherapie., Het is daarom aan te raden de digoxineconcentraties te controleren bij patiënten die ketoconazol krijgen.
Docetaxel
in aanwezigheid van ketoconazol is aangetoond dat de klaring van docetaxel bij kankerpatiënten met 50% afneemt. Wanneer docetaxel en Nizoral ® samen worden toegediend, kan dosisverlaging van docetaxel noodzakelijk zijn om de incidentie van toxiciteiten geassocieerd met docetaxel te minimaliseren.,
indinavir, saquinavir
gelijktijdige toediening van NIZORAL® en proteaseremmers gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals indinavir en saquinavir,kan de plasmaconcentraties van deze proteaseremmers verhogen. Dosisverlaging van indinavir wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening van ketoconazol. Er worden geen doseringsaanpassingen aanbevolen wanneer saquinavir en ketoconazol gedurende een korte periode gelijktijdig worden toegediend.
methylprednisolon
Nizoral® tabletten kunnen het metabolisme van methylprednisolon veranderen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van methylprednisolon., Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn als methylprednisolon gelijktijdig met NIZORAL® tabletten wordt gegeven.
orale anticoagulantia
orale imidazolverbindingen zoals ketoconazol kunnen het antistollingseffect van cumarine-achtige geneesmiddelen versterken, daarom moet het antistollingseffect zorgvuldig worden getitreerd en gecontroleerd.,
orale antidiabetica
omdat ernstige hypoglykemie is gemeld bij patiënten die gelijktijdig orale miconazol (een imidazol) en orale antidiabetica kregen, kan een dergelijke mogelijke interactie waarbij laatstgenoemde middelen gelijktijdig met ketoconazol tabletten (een imidazol) worden gebruikt, niet worden uitgesloten.
rifabutine
ketoconazol bleek in vitro het CYP-mediatedmetabolisme van rifabutine te remmen. Gelijktijdige toediening met NIZORAL ® tabletten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van rifabutine.,
Sildenafil
ketoconazol bleek de sildenafilplasmaconcentratie te verhogen. Bij gelijktijdig gebruik met NIZORAL® tabletten dient een verlaging van de startdosis van sildenafil met 50% te worden overwogen.
Sirolimus
multipele dosis ketoconazol verhoogde respectievelijk de Cmax en AUC van sirolimus met een factor 4,3 en een factor 10,9. Het gelijktijdige gebruik van NIZORAL ® tabletten en sirolimus wordt niet aanbevolen.
Tacrolimus
ketoconazol bleek de oralclearantie van tacrolimus te verlagen, wat leidde tot een 2-voudige toename van tacrolimus oralbiobeschikbaarheid., Aanpassing van de dosis tacrolimus kan nodig zijn als tacrolimus gelijktijdig met NIZORAL® tabletten wordt gegeven.
telithromycine
ketoconazol verhoogde de AUC van telithromycine met een factor 1,5 tot 2. Wees voorzichtig wanneer telithromycine gelijktijdig met NIZORAL® tabletten wordt toegediend, aangezien dit kan resulteren in een verhoogd risico op telithromycinegerelateerde bijwerkingen.
Tolterodine
in aanwezigheid van ketoconazol nam de schijnbare oralclearantie van tolterodine af, resulterend in minstens een tweevoudige toename van intolerodine., Voor patiënten die ketoconazol krijgen, wordt een verlaging van 50% van de oorspronkelijke dosering tolterodine aanbevolen.
Trimetrexaat
In vitro gegevens suggereren dat trimetrexaatextensief wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. In vitro diermodellen hebben aangetoond dat ketoconazol het metabolisme van trimetrexaat krachtig remt. Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met trimetrexaat en NIZORAL® tabletten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op trimetrexaat-geassocieerde toxiciteiten.
Verapamil
bevindingen van in vitro metabole studies wijzen erop dat verapamilis gemetaboliseerd wordt door enzymen waaronder CYP3A4., Ketoconazol kan de verapamilserumconcentraties verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van verapamilmet NIZORAL ® tabletten.
Vinca-alkaloïden (vincristine, vinblastine, vinorelbine)
NIZORAL® kunnen het metabolisme van door CYP3A4 gemetaboliseerd vincaalkaloïden remmen. Nauwgezette controle op toxiciteiten geassocieerd met vincristine, vinblastine of vinorelbine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend met NIZORAL® tabletten.,
effecten van andere geneesmiddelen op ketoconazol
geneesmiddelen die de absorptie van ketoconazol
Maagzuursuppressoren/ – neutralisatoren
onderzoeken hebben aangetoond dat de absorptie van ketoconazol wordt verminderd wanneer de maagzuurproductie wordt verminderd. Verminderde plasmaconcentratie van ketoconazol werd gemeld wanneer NIZORAL ® – tabletten werden toegediend met antacida, antimuscarinica, histamine H2-blokkers, protonpump-remmers (omeprazol, lansoprazol) en sucralfaat. (SeeDRUG interacties (Algemeen) sectie.,)
geneesmiddelen waarvan werd aangetoond of waarvan wordt verwacht dat ze de systemische blootstelling aan ketoconazol significant verminderen
gelijktijdige toediening van ketoconazol met krachtige CYP3A4-enzyminductoren wordt niet aanbevolen.
Carbamazepine
gelijktijdige toediening van ketoconazole tabletten metcarbamazepine kan het metabolisme van één of beide geneesmiddelen veranderen. Closemonitoring voor zowel de plasmaconcentraties carbamazepine als de verminderde werkzaamheid vanketoconazol wordt aanbevolen.,
nevirapine
ketoconazol AUC en Cmax namen af met een mediaan van respectievelijk 63% en 40% bij HIV-geïnfecteerde patiënten die eenmaal daags 200 mg nevirapine kregen gedurende twee weken samen met 400 mg ketoconazol per dag. Gelijktijdige toediening van NIZORAL ® tabletten en nevirapine wordt niet aanbevolen.
fenytoïne
gelijktijdige toediening van ketoconazol en fenytoïne kan het metabolisme van één of beide geneesmiddelen beïnvloeden. Nauwgezette controle op zowel de fenytoïneconcentraties als de verminderde werkzaamheid van NIZORAL® – tabletten wordt aanbevolen.,
Rifampine, rifabutine, isoniazide
gelijktijdige toediening van rifampine en rifabutine met ketoconazol tabletten verlaagt de bloedconcentraties van deze laatste. Van INH(isoniazide) werd ook gemeld dat het de ketoconazolconcentraties negatief beïnvloedt.Deze antituberculaire geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig met NIZORAL® tabletten te worden gegeven.
geneesmiddelen die de systemische blootstelling aan ketoconazol
Ritonavir
significant verhogen, bleken de orale biologische beschikbaarheid van ketoconazol te verhogen., Daarom dienen bij gelijktijdige toediening van ritonavir hogere doseringen ( > 200 mg/dag) van NIZORAL® tabletten niet te worden gebruikt.
andere geneesmiddelinteracties
Alcohol
zeldzame gevallen van een disulfiram-achtige reactie op alcohol zijn gemeld. Deze ervaringen zijngekenmerkt door blozen, huiduitslag, perifeer oedeem, misselijkheid en hoofdpijn.De symptomen verdwenen binnen een paar uur.,
Loratadine
na gelijktijdige toediening van 200 mg oraal ketoconazol tweemaal daags en één dosis loratadine 20 mg aan 11 proefpersonen, bedroeg de AUC en Cmax van loratadine respectievelijk 302% (±142 S. D.) en 251% (±68 S. D.) van de patiënten die werden verkregen na gelijktijdige behandeling met placebo. TheAUC en Cmax van descarboethoxyloratadine, een actieve metaboliet, bedroegen respectievelijk 155%(± 27 S. D.) en 141% (± 35 S. D.). Er werden echter geen gerelateerde wijzigingen waargenomen in de QTc op ECG ingenomen 2, 6 en 24 uur na detoediening., Ook waren er geen klinisch significante verschillen per ongeluk wanneer loratadine met of zonder ketoconazol werd toegediend.