stoornissen
muscarinereceptoren acetylcholine (mAChRs) zijn betrokken bij het reguleren van vele fundamentele centrale en perifere functies. Omdat abnormale machr-signalering betrokken is bij talrijke pathofysiologische aandoeningen Levine et al (1999), Levine et al (2001), is het verhelderen van de fysiologische en pathofysiologische rollen van de individuele mAChR-subtypes van aanzienlijk therapeutisch belang., Complicaties bij het bestuderen van dergelijke pathofysiologische rollen komen voor door het ontbreken van liganden die specifieke mAChR subtypes kunnen blokkeren of activeren met een hoge mate van selectiviteit Wess (1996), Caulfield and Birdsall (1998). Bovendien drukken de meeste organen of weefsels veelvoudige mAChRs uit, die de interpretatie van experimentele gegevens verder compliceren die met muscarinic ligands worden verkregen.
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel
de ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening die leidt tot geheugenverlies, persoonlijkheidsverandering en dementie., Een verlies van forebrain acetylcholine (ACh) is een vroege neurochemische laesie van de ziekte, en de grootte van het verlies correleert met de cognitieve daling. Deze observatie, en het feit dat muscarine-antagonisten geheugenstoornissen veroorzaken bij dieren en mensen, leidde tot het idee dat een muscarine-agonist de cognitieve tekorten zou kunnen verbeteren. De vijf muscarinereceptorsubtypes worden door de periferie en CNS gevonden; nochtans, is het belangrijkste subtype dat in de voorhersenen wordt gevonden M1., De behandeling van de ziekte van Alzheimer is sinds de late jaren zeventig gevorderd tot een zender-vervangings strategie, gebaseerd op de kennis van een significant tekort in acetylcholinegehalte in structuren zoals de kern Basalis van Meynert, de hippocampus, en de associatieve corticale gebieden. Dit tekort wordt geassocieerd met een ernstige vermindering van de activiteit van cholineacetyltransferase en het relatief sparen van post-synaptische muscarine (M1) receptoren Levey (1996)., De muscarine M1 receptor is gericht voor de ontdekking van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer, en verschillende bedrijven hebben M1-selectieve agonisten ontwikkeld Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Vele krachtige verbindingen kwamen uit deze programma ‘ s, en verscheidene werden getoond om cognitie in dieren Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) en mensen Bodick et al (1997) te verbeteren., Echter, veel van de verbindingen produceerden ook klassieke muscarine bijwerkingen, zoals zweten, misselijkheid en diarree Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In vitro tests hebben aangetoond dat deze verbindingen ook de M2, M3, M4 en M5 muscarinereceptor subtypes activeren in verschillende graden Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Hoewel de zoektocht naar M1-selectieve agonisten niet erg succesvol is geweest (waarschijnlijk omdat het bindingsgebied van de receptor in hoge mate behouden blijft over receptorsubtypes), zijn er enkele verbindingen in klinisch onderzoek.
perifere aandoeningen
chronische obstructieve longziekte (COPD) is een ziekte die wordt gekarakteriseerd door progressieve beperking van de luchtstroom samen met veranderingen in de compliance van de longen en elastische terugslag die zich manifesteren door hyperinflatie Rodarte et al (1999)., COPD en astma worden geassocieerd met verhoogde pulmonale vagale activiteit friteuse en Jacoby (1998), Jacoby en friteuse (2001). De inhalaties van allergenen stimuleren sensorische zenuwuiteinden (irriterende receptoren) die onder het epitheel van de luchtwegen liggen. Stimulatie van deze irriterende receptoren zorgt ervoor dat parasympathische zenuwen acetylcholine (ACh) afgeven. Wanneer acetylcholine zich bindt aan M3 muscarinereceptoren op de gladde spieren van de luchtwegen, wordt een reeks voorvallen gestart die leidt tot een toename van intracellulair calcium (Ca++) en gladde spiercontractie (bronchoconstrictie of bronchospasme)., In overeenstemming met deze bevindingen zijn muscarineantagonisten op het M3-subtype zoals ipratropium of tiotropium effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van COPD en bepaalde vormen van astma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Het bepalen van de precieze rol van de individuele mAChR subtypes in de longfunctie is dus van groot therapeutisch belang.
diverticulaire ziekte is een aandoening van de beweeglijkheid en structuur van de darmwand., De specifieke klinische, fysiologische, en farmacologische bevindingen hebben gesuggereerd dat een afwijking in cholinerge activiteit in gladde spier belangrijk is in de ongecompliceerde vorm van de ziekte. Golder en anderen Golder et al (2003) beschreven een verminderde activiteit van choline-acetyltransferase in de gladde spieren, een up-regulatie van M3-receptoren en een verhoogde in vitro gevoeligheid voor acetylcholine in de sigmoïde colon van patiënten met diverticulose., De up-regulatie van gladde spier M3 receptoren kan verantwoordelijk zijn voor specifieke klinische, fysiologische en farmacologische afwijkingen geassocieerd met diverticulaire ziekte.
de oorzaak van het prikkelbare-darmsyndroom (IBS) is onbekend. Het kan volgen gastro-enteritis en worden geassocieerd met een abnormale darmflora en met voedselintolerantie. IBS wordt gekenmerkt door een combinatie van buikpijn en veranderde darmfunctie. Er zijn vele mogelijke oorzaken. Bijvoorbeeld, kan er een verstoring in de spierbeweging van de darm of een lagere tolerantie voor het uitrekken en beweging van de darm zijn., Er is geen afwijking in de structuur van de darm. Verschillende stoffen die motiliteit of gevoeligheid kunnen moduleren worden momenteel onderzocht. Potentiële geneesmiddelen bij de behandeling van diarree-overheersende IB ‘ s zijn de meer selectieve M3-receptorantagonisten (bijv. zamifenacine, darifenacine) Callaham (2002).