Menu (Nederlands)

hierboven: © istock.com, martin barraud

naarmate de droogte voortduurt, is de droogte die het landschap van de ontwikkeling van antidepressiva gedurende de afgelopen decennia teistert Opmerkelijk. Sinds de komst van serotonine en noradrenaline heropnameremmers in de jaren 1980 en 1990, is er een gebrek aan nieuwe farmacologische therapieën voor stemmingsstoornissen, zegt psychiater Samantha Meltzer-Brody, directeur van de Universiteit van North Carolina ‘ s perinatale Psychiatrie programma., “Dezelfde medicijnen grotendeels die er waren toen ik ging naar de medische school een lange tijd geleden waren nog steeds degenen die we hebben gebruikt.”

gezien deze stand van zaken, Meltzer-Brody zegt dat ze had de” meest bescheiden ” van verwachtingen een paar jaar geleden toen ze betrokken raakte bij de eerste klinische trial testen van een nieuw geneesmiddel, SAGE-547, voor postpartum depressie. Ontwikkeld door in Massachusetts gevestigde Sage Therapeutics, SAGE-547 is een oplossing van allopregnanolone, een neuroactieve metaboliet van het geslachtshormoon progesteron, die een belangrijke rol speelt in het vrouwelijke voortplantingssysteem.,

progesteron-en allopregnanolonspiegels pieken tijdens het derde trimester van de zwangerschap, waarna ze onmiddellijk na de bevalling crashen. Preclinical gegevens suggereerden dat de daling in allopregnanolone een trigger voor postpartumdepressie in sommige vrouwen zou kunnen zijn. In het door het bedrijf gefinancierde onderzoek werd SAGE-547 toegediend aan een handvol patiënten met postpartumdepressie als intraveneuze infusie gedurende 48 uur.

de respons bij de eerste patiënt behandeld met SAGE-547 was dramatisch., Van teruggetrokken en depressief zonder eetlust voor de behandeling, begon ze te glimlachen, praten, eten, en interactie, Meltzer-Brody zegt. “Na die eerste patiënt, we dachten dat ofwel dat is een deurklink van een placebo of misschien is er een signaal.”Nog drie patiënten werden behandeld, met vergelijkbare resultaten. Bekend onder de generieke naam brexanolone, versnelde de drug door Fase 2 en Fase 3 proeven alvorens door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 19 maart wordt goedgekeurd.

de therapie, die nu door Sage Therapeutics op de markt wordt gebracht als Zulresso, is de voorhoede van een nieuwe golf van antidepressiva., Hoewel het pad naar de markt niet eenvoudig is geweest voor alle geneesmiddelenkandidaten, staan deze behandelingen bekend als snelwerkend en effectief en hebben ze minder bijwerkingen dan eerdere therapieën. Deze verbeteringen worden weerspiegeld in het prijskaartje: de eerste van deze nieuwe antidepressiva op de markt—Zulresso en Janssen Pharmaceuticals’ Spravato (esketamine), die slechts twee weken eerder werd goedgekeurd voor ernstige depressieve stoornis—kostte tot tienduizenden dollars voor een behandelingskuur.,

maar wat deze nieuwe depressiebehandelende geneesmiddelen echt onderscheidt, is de “circuit-gedreven” benadering van hun ontwikkeling, zegt Jim Doherty, chief research officer van Sage Therapeutics. Een onderzoeksfocus op fundamentele neurowetenschappen heeft het begrip van hoe verschillende neurale circuits bij hersenenfunctie zijn betrokken uitgebreid – en hoe te om die circuits therapeutisch te richten. “Het doel van de hersenen is als een communicatienetwerk”, zegt Doherty., In plaats van alleen te denken in termen van kandidaat-medicijnmoleculen en receptoren, “proberen we zoveel mogelijk te denken op dat niveau om te begrijpen wat de circuitniveau-gevolgen van onze moleculen zullen zijn.”

een beter begrip van depressie

gedurende lange tijd waren de enige beschikbare behandelingen voor depressie twee klassen antidepressiva bekend als tricyclische antidepressiva en monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), die beide werden ontdekt in de jaren 1950., Drie decennia gingen voorbij voordat een nieuwe klasse ontstond—de SSRI ‘ s, met de eerste drug Prozac (fluoxetine) op de markt gebracht door pharma Reus Eli Lilly in 1988. (Zie tijdlijn op blz. 65. Nog steeds de meest voorgeschreven antidepressiva in de wereld, SSRI ‘ s worden verondersteld om stemming te beïnvloeden door het verhogen van de niveaus van de neurotransmitter serotonine in de synapsen van de hersenen. Maar hun exacte werkingsmechanisme is onbekend. Ze zijn ook ineffectief voor veel mensen, en zelfs als ze helpen, kan het weken of zelfs maanden duren om de symptomen van patiënten te verlichten., De onderzoekers begonnen te vragen of benaderingen van kalmerende ontwikkeling op basis van recentere neurowetenschappen succesvoller zouden kunnen blijken. “het opwindende voor een clinicus-onderzoeker als Ik is om te kunnen zien dat het veld verbreedt in het begrip van wat depressie veroorzaakt,” zegt Jayashri Kulkarni, psychiater en directeur van het Monash Alfred Psychiatry Research Centre in Melbourne, Australië, die betrokken is bij een klinische studie van Esketamine gefinancierd door Janssen., “De beweging in de afgelopen tien jaar is geweest om te kijken naar de oorzaken van depressie in termen van hersenchemie, evenals hersencircuits of hersenfysiologie, en als je dat doet, je eigenlijk komen met een aantal opties die echt goed zijn” als potentiële doelen voor antidepressiva.

Brexanolon is bijvoorbeeld het product van onderzoek naar het moduleren van de functie van gamma-aminoboterzuur type A (GABAA) – receptoren in de hersenen, die normaal gesproken interageren met allopregnanolon en andere neuroactieve hormonen., Het medicijn begon zijn leven als een epilepsietherapie, maar Sage realiseerde zich al snel zijn potentieel voor de behandeling van postpartumdepressie.

Esketamine is een van de nieuwe antidepressiva, gebaseerd op een geneesmiddel dat al een halve eeuw klinisch wordt gebruikt. Het algemene verdovingsmiddel en de pijnstiller ketamine is één van de Essentiële Geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie wegens zijn veiligheid en doeltreffendheid in zowel volwassenen als kinderen., Een paar decennia geleden, met een groeiend bewustzijn van de rol die de neurotransmitter glutamaat en zijn interacties met de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor spelen bij stemmingsstoornissen, begonnen onderzoekers te onderzoeken of ketamine, die de NMDA receptor blokkeert, ook effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van depressie.

na die eerste patiënt dachten we dat dit een geweldige placebo was of dat er misschien een signaal was.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

de eerste klinische studie van ketamine voor depressie, gepubliceerd in 2000, vond een significante en snelle verbetering van depressiesymptomen bij zeven personen met een ernstige depressie. Een tweede gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde crossover studie in 2006 bevestigde de voordelen, en toonde aan dat ze konden worden geleverd binnen slechts twee uur na een intraveneuze infusie, gebaseerd op vragenlijsten van de patiënt., “Je hebt geen suïcidale patiënt zitten rond voor weken of maanden proberen om te zien of de volgende medicatie daadwerkelijk gaat werken,” zegt psychiater en neurowetenschapper Ronald Duman, directeur van de Abraham Ribicoff Research Facilities aan Yale University School Of Medicine die ketamine onderzoekt, maar was niet betrokken bij de studie van 2006.

sinds de publicatie van dat onderzoek is de belangstelling toegenomen voor de ontwikkeling van nieuwe op ketamine gebaseerde therapieën voor depressie, en esketamine is het eerste van ketamine afgeleide product op de markt., Het is de S-enantiomeer van ketamine-een van de twee spiegel-beeldmoleculen die samen ketamine vormen-en wordt toegediend in een neusspray formulering. De drug werd goedgekeurd door de FDA afgelopen maart als een add-on therapie voor de behandeling-resistente Grote Depressie, maar niet zonder enige controverse. “De FDA gaf Janssen nogal wat flexibiliteit”, zegt Todd Gould, neurofarmacoloog aan de Universiteit van Maryland School Of Medicine. “Ze hebben alleen hun primaire resultaat bereikt in een van de drie acute studies.,”

een typische kuur van esketamine omvat vier weken van tweewekelijkse behandelingen, gevolgd door onderhoudsdoses eens per één of twee weken bij patiënten die reageren, die tot negen maanden aanhouden op basis van klinische beoordeling. De keuze voor nasale bevalling was weloverwogen, zegt Ella Daly, therapeutic area lead for mood in US Scientific Affairs bij Janssen. “In tegenstelling tot de intraveneuze formulering is de intranasale route niet-invasief, we dachten dat het de poliklinische toegang en toediening zou vergemakkelijken,” zegt Daly.,

echter, omdat esketamine, net als ketamine, cognitieve, dissociatieve en zelfs psychedelische bijwerkingen kan hebben, moet de neusspray onder toezicht worden toegediend en moet de patiënt ten minste twee uur na toediening in de kliniek blijven. “Over het algemeen echter , met herhaalde dosering, dus we zien dat het verminderen en minder significant,” Daly zegt.

esketamine noch brexanolon zijn goedkoop., De catalogusprijs voor Spravato is $ 590 – $ 885 per behandelingssessie, of tot meer dan $30.000 voor een volledige negen maanden behandeling bij maximale dosering, terwijl een eenmalige, 60-uur durende intraveneuze infusie van Zulresso ongeveer $34.000 kost. Maar hun succes heeft de aandacht getrokken van de farmaceutische industrie, die was afgestapt van de ontwikkeling van psychiatrische geneesmiddelen als gevolg van uitdagingen bij het vertalen van dierlijke bevindingen in mensen, zegt Duman, die Vergoedingen en subsidiesteun heeft ontvangen van Johnson & Johnson, het moederbedrijf van Janssen., “Er is nu een zeer hernieuwde interesse vanwege ketamine en Spravato,” zegt hij. “Dit gaat helpen om big pharma weer aan tafel te krijgen.”

meer nieuwe antidepressiva aan de horizon

esketamine ‘ s mirror twin, het r-enantiomeer van ketamine, wordt ook onderzocht als een potentieel therapeutisch molecuul. “De preklinische gegevens van ons lab en andere labs geven aan dat de R-ketamine het krachtigere antidepressivum is, dat nog moet worden getest bij mensen,” zegt Gould., Terwijl s-enantiomer een meer machtige antagonist van de NMDA receptor is, zegt Gould dat niet noodzakelijkerwijs in sterkere kalmerende gevolgen vertaalt.

Gould en anderen zijn ook geïnteresseerd in de metabolieten die het resultaat zijn van de afbraak van ketamine in het lichaam, nadat onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat ketamine ‘ s metabolieten niet alleen noodzakelijk waren voor de antidepressieve effecten ervan, maar op zichzelf ook ketamine-achtige reacties konden induceren., Een van die metabolieten, bekend als (2R,6R)-hydroxynorketamine en gepatenteerd door Gould en anderen, staat op het punt om Fase 1 klinische proeven te starten die gefinancierd worden door de Nationale Instituten voor gezondheid.,

bij doseringen die depressie-achtige symptomen bij dieren verlichten, blokkeert de verbinding “de NMDA-receptor niet, het veroorzaakt geen bijwerkingen van ketamine, en het lijkt geen potentieel te hebben voor verslaving of misbruik,” zegt klinisch farmacoloog Carlos Zarate, hoofd van de sectie over de neurobiologie en behandeling van stemmingsstoornissen bij het National Institute of Mental Health, die, samen met collega ‘ s, ook patenten heeft voor ketamine en zijn metabolieten voor de behandeling van stemmingsstoornissen.,

Zarate gelooft dat geneesmiddelen op basis van ketamine een groot potentieel hebben, vooral als het potentieel van misbruik en dissociatieve bijwerkingen verminderd zijn. “Wat we wel weten is dat ketamine, althans in ons onderzoek, meer brede therapeutische effecten lijkt te hebben, genaamd pan-therapeutische effecten,” Zarate zegt. “Het lijkt heel goed te werken bij angst, symptomen, anhedonie of gebrek aan plezier, suïcidaal denken, en in feite soms zelfs bij mensen die hebben gefaald elektroconvulsieve therapie.,”

De geneesmiddelenontwikkelingspijplijn voor behandelingen die, net als brexanolon, gericht zijn op het GABA-receptorsysteem kan zich ook openen. De therapie van de salie begint Fase 3 proeven van een andere GABAA receptormodulator, genoemd salie-217, voor volwassenen met belangrijke depressieve wanorde. Een recente placebogecontroleerde fase 2-studie toonde aan dat de verbinding significante verbeteringen in depressieve symptomen bereikte, zonder belangrijke veiligheidssignalen. “Dat molecuul is ontworpen om dezelfde farmacologie van Zulresso te hebben, maar om een oraal eenmaal daags farmacokinetisch profiel te hebben,” zegt Doherty., Het bedrijf heeft ook andere geneesmiddelen in vroege ontwikkeling die hetzelfde NMDA receptorsysteem als ketamine richten.

Het is niet allemaal soepel verlopen. Farmaceutisch bedrijf Allergan had een ernstig falen in drie fase 3 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met zijn NMDA–receptorgerichte geneesmiddel rapastinel, dat niet voldeed aan het primaire eindpunt van het voorkomen van recidieven van ernstige depressie., En zowel de Brexanolone en Esketamine Fase 3 studies gedetecteerd hoge placebo response rates, een gemeenschappelijk kenmerk van laat-stadium proeven in depressie die het moeilijk kan maken om aan te tonen dat een behandeling is het bereiken van een klinisch voordeel.

in het geval van esketamine bleek in een van de Fase 3-onderzoeken, uitgevoerd bij patiënten van 65 jaar en ouder met behandelingsresistente depressie, geen statistisch significante werkzaamheid in vergelijking met placebo., “Het is eerlijk om te zeggen dat studies bij de oudere bevolking in depressie zijn moeilijker omdat de responspercentages meestal lager zijn,” Daly zegt. Die studie gebruikte ook een lagere startdosis, merkt ze op, eraan toevoegend dat een oudere populatie een langere behandelingsduur nodig kan hebben om voordeel te tonen.

ondanks de tegenslagen is men het er algemeen over eens dat het antidepressielandschap een ingrijpende verandering ten goede ondergaat., “Het gaat om de nieuwe norm, in dat de volgende generatie behandelingen nodig zal zijn om een snelle aanvang van de actie, tenzij ze speciaal of uniek in een andere therapeutische eigenschap,” Zarate zegt. “Stel je voor, voor elke episode van depressie u ingrijpen zeer vroeg, je kon aanzienlijk verminderen van de hoeveelheid tijd die onze patiënten doorbrengen in depressie, niet in staat om te functioneren, hebben een slechte kwaliteit van leven, en zijn op het risico van zelfmoord.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.