lisdiuretica-werkingsmechanisme en bijwerkingen

afbeelding: “Structure of the LIS diuretica Furosemide, Azosemide, Bumetanide, Piretanide, Torasemide, Ethacrynic acid and Etozolin” door NEUROtiker., Publiek Domein

overzicht van lisdiuretica

diuretica zijn de geneesmiddelen die de urineproductie verhogen door de uitscheiding van water en natrium uit het lichaam te verhogen. Ze worden beschouwd als de belangrijkste therapeutische middelen bij de behandeling van talrijke ziekten, vooral die geassocieerd met volumeoverbelasting zoals oedeem.

lisdiuretica (ook wel “hoge plafonddiuretica”genoemd) zijn een van de meest gebruikte klassen van geneesmiddelen in de klinische praktijk en oefenen hun werking uit door in te werken op de dikke opgaande lus van Henle, vandaar “lisdiuretica” genoemd.,

onder de lisdiuretica zijn de meest gebruikte geneesmiddelen:

Furosemide (Lasix): het is een van de meest gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie en oedeem veroorzaakt door congestief hartfalen (CHF).

Bumetanide (Bumex): het is geïndiceerd voor patiënten die niet reageren op furosemide (furosemide-resistentie genoemd, treedt op tijdens langdurige behandeling met furosemide), zelfs bij hoge doses. Het is biobeschikbaarder dan furosemide en de absorptie wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel. Bumetanide is 40 keer krachtiger (rapid diurese) dan furosemide.,

Torasemide (Demadex): het heeft een langere diuretische werking dan furosemide, met minder kaliumverlies. Geen aanwijzingen voor ototoxiciteit bij gebruik van torsemide.

ethacrynzuur (Edecrin): niet-sulfa-geneesmiddel (andere lisdiuretica zijn sulfa-geneesmiddelen); het wordt geassocieerd met grotere bijwerkingen dan andere lisdiuretica en is het meest ototoxische lisdiureticum, daarom is het gebruik ervan nu beperkt. Het wordt gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor sulfamedicijnen.,

afbeelding: “Structure of the LIS diuretica Furosemide, Azosemide, Bumetanide, Piretanide, Torasemide, Ethacrynic Acid and Etozolin” door NEUROtiker. Publiek Domein

farmacokinetiek

alle lisdiuretica hebben hetzelfde werkingsmechanisme; echter, ze verschillen van elkaar in farmacokinetiek.

Toedieningsweg

ze hebben verschillende toedieningswegen, zoals orale en parenterale toedieningswegen (intraveneus / intramusculair).,

absorptie

de absorptie van lisdiuretica is snel waarbij de piekserumconcentratie binnen 0,5 – 2 uur optreedt. Er is variabiliteit in de absorptie van lisdiuretica. Bumetanide en torasemide (1 uur) worden snel geabsorbeerd dan furosemide (60%).,

biologische beschikbaarheid

• Furosemide: 40 – 60% (gemiddeld 50%)
• doses dan de i.v. dosis.,d946c53d”>lisdiuretica zijn sterk gebonden aan albumine en ze zijn niet gefilterd door glomerulaire filtratie in het tubulaire lumen
• lisdiuretica vervoerd naar de plaats van werking door actieve secretie door het organische zuur transport van de pomp op het rechte segment van de proximale tubulus

Drug Eliminatie

Furosemide

De route van eliminatie van furosemide is voornamelijk renale met:

• Ongeveer de helft van furosemide wordt onveranderd uitgescheiden
• De rest van de drug is geconjugeerd met glucuronide in de nieren en vervolgens wordt uitgescheiden.,

Bumetanide en Torasemide

De eliminatieroute is voornamelijk de lever, waarin zij worden gemetaboliseerd door het cytochroom p450-enzym.

” lisdiuretica ” afbeelding gecreëerd door Lecturio

werkingsmechanisme

De Dikke opgaande ledemaat van de lus van Henle is de plaats waar lisdiuretica werken.

deze Henle-lus wordt gekenmerkt door waterdichtheid, hoewel het de natrium -, chloride-en kaliumionen krachtig en actief transporteert via het apicale membraan Na+− K+ – 2Cl-cotransporter., Dit maakt het water in vroege distale tubulaire vloeistof hypotoon (ongeveer 100 mOsm/kg H2O).

natrium bindt eerst aan de cotransporter, waardoor de binding van kalium-en chloride-ionen wordt bevorderd, gevolgd door binding met een tweede chloride-ion.

lisdiureticum is een krachtige remmer van Na+-K+-2Cl− cotransporter in het luminale membraan van de dikke opgaande ledemaat van de lus van Henle, die werkt door te concurreren met de chlorideplaats (schijnbaar de tweede chloridebindingsplaats).,

afbeelding: “plaats van werking (gemarkeerd in groen) van lisdiuretica in een nefron.”door OpenStax College. Licentie: CC BY 2.0 de afbeelding is gewijzigd.

Tabelreferentie: PhilSchatz

Dit remmende effect van lisdiuretica resulteert in een verminderde reabsorptiesnelheid van natrium, chloride, kalium en andere elektrolyten uit deze tubuli in het medullaire interstitium, waardoor de vorming van hypertone medullaire vloeistof wordt geremd., Dit leidt tot hoge osmotische druk in de niertubuli geassocieerd met een lage osmolariteit van het medullaire interstitiële vocht, wat resulteert in:

een verhoogde natriumexcretie (natriurese) en een verhoogde excretie van andere elektrolyten, zoals chloride en kalium. De reabsorptie van Magnesium en calcium wordt ook geremd omdat hun absorptie in de dikke opgaande ledemaat voornamelijk afhangt van de positieve lumenspanningsgradiënt, die verloren gaat bij het gebruik van lisdiuretica.,

een verminderde reabsorptie van water uit de opvangkanalen en dalende lus van Henle in de hypotone medullaire vloeistof, als gevolg van het verlies van de osmotische stuwkracht van water in het hypotone medullaire interstitium → resulterend in een toename van de urineproductie (diurese) zo groot als 25 keer de normale urineproductie.,

daarom is lisdiuretica bedoeld om de natriumexcretie uit het lichaam te verhogen met een daaropvolgende toename van de urineproductie, wat resulteert in een afname van het extracellulaire vochtvolume (ECF) in de klinische omstandigheden die geassocieerd worden met extracellulaire vochtexcretie (ECF), zoals hypertensie en oedeem.

indicatie

lisdiuretica worden voornamelijk gebruikt bij oedemateuze aandoeningen

congestief hartfalen

het onvermogen van het hart om bloed te pompen kan leiden tot pulmonale congestie en perifeer oedeem., Lisdiuretica kunnen worden gebruikt om overtollige vochtophoping bij acuut hartfalen te verwijderen of kan worden gebruikt om de congestieve symptomen te verlichten en verdere vochtophoping te voorkomen.

nierfalen

chronische nierziekte (CKD) en acute nierontsteking (AKI) worden meestal geassocieerd met volumeoverbelasting vanwege het onvermogen van de nieren om het zout en water uit te scheiden.,

Nefrotisch Syndroom

nefrotisch syndromen worden geassocieerd met hypoalbuminemie, wat resulteert in het drijven van het water uit vasculaire compartimenten naar de interstitiële ruimte, daarom vertonen de getroffen patiënten gewoonlijk volumedepletie.

daarom dienen diuretica bij nefrotisch syndroom alleen te worden gebruikt in gevallen van ernstig oedeem of wanneer er geen significante volumedepletie is.

levercirrose en ascitis

levercirrose geeft vasodilatatoren vrij die de aldosteronafgifte en het vasthouden van zout en water stimuleren en hypoalbuminemie veroorzaken., Lisdiuretica worden vaak gebruikt bij chronische leverpatiënten met ascitis.

hypertensie

diuretica worden vaak gebruikt bij de behandeling van hypertensie door het verhogen van water-en natriumverlies. Ze kunnen worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling of als adjuvante behandeling met andere hypotensieve regimes.belangrijk: thiazidediuretica hebben de voorkeur boven lisdiuretica; furosemide is een zwakke hypertensieve dan thiazidediuretica.,

stoornissen van het calciummetabolisme

lisdiuretica verhogen de calciumexcretie door de nieren; kan daarom worden gebruikt bij de behandeling van hypercalciëmie.

cerebraal oedeem

lisdiureticum wordt gewoonlijk gecombineerd met mannitol bij de behandeling van cerebraal oedeem om de intracraniale druk te verlagen. Het werkt door het remmen van de lokale hersentransportmechanismen, maar niet door het effect op zout en water uitscheiding.,bsequent gevolgen:

• Vroege symptomen: Posturale duizeligheid, gemakkelijk vermoeibaarheid en dorst
• Meer ernstige gevallen kan leiden tot verminderde orgaan perfusie, zoals:
  • Hersenen: Verwardheid en slaperigheid
  • Nier: Acute nier-belediging (hoogte van bloed ureum stikstof “BUN”, en creatinine)
  • Hart: Myocardiale ischemie
• Hypovolemische shock: Het wordt geassocieerd met tachycardie, hypotensie, koude extremiteiten, cyanose en oliguria

Verstoringen van de Elektrolytenbalans

Hyponatremia

(ontwikkelt zich Meestal binnen de eerste 1-2 weken van de therapie.,)

In aanwezigheid van het antidiuretisch hormoon (ADH) maakt de hoge osmotische druk in het medullaire interstitium reabsorptie van NaCl mogelijk via opvangkanalen via de osmotische gradiënt tussen het lumen en hypertoon interstitium, wat resulteert in de vorming van geconcentreerde urine. Lisdiuretica remmen dit normale fysiologische proces wat resulteert in een verhoogde natrium-en waterexcretie.

door diuretica geïnduceerde volumedepletie stimuleert de ADH-secretie van de posterieure hypofyse, maar het effect op de nieren is beperkt vanwege de verminderde lumen-medullaire osmotische gradiënt.,

hyponatriëmie (serumnatriumspiegel van minder dan 135 mEq/L) komt gewoonlijk voor in gevallen van hoge wateropname, in het bijzonder indien geassocieerd met verminderde waterexcretie zoals bij oudere patiënten en patiënten met nierziekten.belangrijk: thiazidediuretica veroorzaken ernstige hyponatriëmie in vergelijking met lisdiuretica; dit komt door hun werking op verschillende plaatsen bij het nefron.,

hypokaliëmie

lisdiuretica veroorzaken kaliumdepletie door de volgende mechanismen:

verhoogde distale levering van natrium aan het verzamelkanaal resulteert in een verhoogde tubulaire uitwisseling van natrium voor kalium met vervolgens een verhoogde uitscheiding van kalium resulterend in hypokaliëmie.

door diuretica geïnduceerde volumedepletie stimuleert de afgifte van mineralocorticoïden (aldosteron) uit de bijnier., Aldosteron verhoogt de snelheid van kaliumsecretie door:

1. het stimuleren van de activiteit van Na/K ATPase in het basolaterale membraan, resulterend in een verhoogde intracellulaire kaliumconcentratie, die vervolgens wordt uitgescheiden in het tubulaire lumen.
2. verhoogt direct de permeabiliteit van het luminaal membraan voor kalium.

hypokaliëmie kan worden vermeden door:

• met behulp van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton).
• kaliumsuppletie via de voeding.,

hypocalciëmie en hypomagnesiëmie

Het grootste deel van het gereabsorbeerde kalium uit de opgaande ledemaat van de lus van Henle via Na-K-2Cl cotransporters wordt opnieuw gerecycleerd naar het buisvormige lumen om verdere absorptie van NaCl te stimuleren. Ook verplaatsen de opnieuw geabsorbeerde chloride-ionen zich via chloridekanalen terug naar het buisvormige lumen. De kationische kalium-en chloride-ionen genereren een netto positieve spanningsgradiënt die de passieve absorptie van kationen mogelijk maakt: natrium, calcium en magnesium, via de paracellulaire route tussen cellen.,

lisdiuretica remmen de na-reabsorptie en verminderen zo de lekkage van kalium in het buislumen en de vorming van deze positieve spanningsgradiënt, waardoor de absorptiesnelheid van calcium en magnesium afneemt en de uitscheidingssnelheid ervan toeneemt.,

lisdiuretica Mnemonica: Loop all (lisdiuretica de meeste elektrolyten)

hyperurikemie

lisdiuretica kunnen leiden tot hyperurikemie en jichtartritis door twee mechanismen:

lisdiuretica verhogen de urinezuurspiegel in het plasma door te concurreren met dezelfde organische aniontransporter (zowel urinezuur als lisdiuretica worden door dezelfde transporter uitgescheiden op de proximale tubulus van nefron).

zowel lus-als thiazidediuretica verminderen de urinezuur-excretie door het reabsorptieproces van urinezuur te verhogen.,

hyperurikemie: Plasma-urinezuur hoger dan 6,8 mg / dL bij normale lichaamstemperatuur.

zuur-Base verstoring (metabole alkalose)

lisdiuretica kan leiden tot metabole alkalose (verhoging van het serumbicarbonaat) door verschillende mechanismen:

door diuretica geïnduceerde volumedepletie resulteert in de vermindering van de extracellulaire vloeistof (ECF), wat resulteert in concentratie van het bicarbonaat (HCO3) in het plasma. Deze lichte stijging van HCO3 wordt gebufferd door het vrijkomen van H-ionen uit cellen en de opname van HCO3 in het bot, waardoor dit mechanisme minder effectief is.,

aldosteron dat vrijkomt als gevolg van verminderde extracellulaire vloeistof, verhoogt de distale H-ionen secretie, wat resulteert in een verhoogde zuurexcretie (verzuring) in distale nefronen, waardoor de nieuwe input van HCO3 door de nieren in het veneuze bloed toeneemt.

verminderd effectief arterieel bloedvolume (eabv) vermindert de nierperfusie en dus de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), wat leidt tot een verminderde filtratie van HCO3 en de excretie ervan door de nieren.,

overgevoeligheid

lisdiuretica zijn sulfamedicijnen die kunnen leiden tot overgevoeligheidsreacties, variërend van huiduitslag tot acute interstitiële nefritis (zelden).

ototoxiciteit

lisdiuretica (vooral ethacrynzuur en furosemide) kunnen het gehoor tijdelijk of permanent beïnvloeden op basis van de dosis, duur en toedieningsweg. Ethacryninezuur is het meest ototoxische medicijn in lisdiuretica. Het veroorzaakt gehoorverlies door:

1. morfologische veranderingen in het slakkenhuis en verlies van buitenste haarcellen.,
2. stoornissen in endolymfe kaliumconcentratie.
3. overlijden in het elektrisch potentieel van het slakkenhuis.

lisdiuretica en andere ototoxische geneesmiddelen, zoals aminoglycosiden, moeten met voorzichtigheid samen worden gebruikt.

osteoporose

verhoogt het risico op osteoporose en de incidentie van fracturen als gevolg van door diuretica geïnduceerde hypocalciëmie.

contra-indicaties

• overgevoeligheid voor sulfamedicijnen.
• anurie patiënten.
• patiënten met hepatisch coma.,
• patiënten met ernstige elektrolytendepletie.
• ethacrynzuur is gecontra-indiceerd bij zuigelingen.

Voorzorgsmaatregelen en geneesmiddelinteracties

• patiënten met jicht: lisdiuretica veroorzaken hyperurikemie.
• patiënten met een verlengd Q-T-interval: omdat diureticageïnduceerde hypokaliëmie het risico op Torsades de points kan verhogen bij patiënten met een verlengd Q-T-interval.
• chronische leverpatiënten met cirrose: volumedepletie en elektrolytenstoornissen kunnen een hepatisch coma veroorzaken.,
• patiënten met een significante nierziekte: patiënten kunnen aanpassing van de dosis nodig hebben.
• inname van NSAID ‘s: NSAID’ s verminderen de diuretische werking van lisdiuretica als gevolg van de remming van de synthese van PG (prostaglandinen). PGE2 en PGI2 regelen de GFR en verhogen de Na, K en waterexcretie.
• digoxine en lithium inname: diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie kan digoxine en lithiumtoxiciteit precipiteren.,