grenzen in de neurowetenschappen

implanteerbare apparaten in de hersenen kunnen de functionele connectiviteit herstellen in neurale circuits die verstoord zijn bij ernstige depressie, obsessief-compulsieve stoornis en andere psychiatrische stoornissen. Het meest gebruikte apparaat van dit type is diepe hersenstimulatie (DBS) (Benabid, 2007; Lozano en Lipsman, 2013) andere neurale implantaten kunnen herstellen of verbeteren van bepaalde neurale functies verloren of aangetast door traumatisch hersenletsel, infectie, of andere beledigingen aan de hersenen., Een voorbeeld is een hippocampale prothese (Berger et al., 2011; Hampson et al., 2013). Dit is een complexe reeks elektroden die in een gebied worden geïmplanteerd die verbindingen tussen hippocampus en de entorhinale cortex impliceren. Hoewel het nog in het experimentele stadium is, kan een hippocampale prothese het vermogen herstellen om nieuwe herinneringen te coderen voor mensen met schade in dit hersengebied.

in plaats van de vorming van nieuwe herinneringen mogelijk te maken, zou een apparaat dat in de hersenen is geïmplanteerd herinneringen kunnen wissen die gecodeerd, geconsolideerd en opnieuw bevestigd zijn?, DBS kan disfunctionele circuits moduleren die sensorimotorische, cognitieve en emotionele verwerking bemiddelen. Theoretisch, kan deze of een soortgelijke stimulerende techniek selectief een pathologisch angstgeheugen wissen door neuronen en prikkelende synapsen te inactiveren die het geheugenspoor vormen. Dit kan de reconstructie van het geheugen dat als informatie in de hersenen is opgeslagen, verstoren. Het wissen van angstherinneringen geïdentificeerd als de bron van angst, paniek, fobie en posttraumatische stressstoornis (PTSS) kan een effectieve therapie zijn wanneer ze niet reageren op andere behandelingen (Pitman, 2015).,

neurowetenschappers kunnen PET of fMRI gebruiken om veranderingen in neurale activiteit en synaptische connectiviteit te meten na manipulatie van neurale circuits geassocieerd met verschillende geheugensystemen. Neuroimaging kan het wissen van een geheugenspoor bevestigen op basis van deze veranderingen. Hypothetisch, zou elektrische stimulatie van een implanteerbaar apparaat zoals DBS activiteit in neuronen kunnen verminderen die het emotioneel geladen geheugenspoor vormen onderliggende geconditioneerde reacties op aversieve stimuli en een subject aan afleren pathologisch gedrag toelaten., In de psychiatrische stoornissen die ik heb genoemd, blijft de emotionele representatie, of spoor, van een herinnering van een verontrustende of traumatiserende gebeurtenis ingebed in de hersenen voorbij enige korte termijn adaptieve functie. Dit verstoort het geheugennetwerk dat angst reguleert en resulteert in pathologisch denken en gedrag (Parsons and Ressler, 2013). Angst, paniek, fobie, en PTSS zijn aandoeningen van geheugeninhoud geassocieerd met de emotionele vertegenwoordiging van het geheugen. Deze zijn verschillend van verschillende vormen van amnesie, die een wanorde van geheugencapaciteit is (Kopelman, 2002)., Het probleem is niet het onvermogen om herinneringen te vormen, maar het onvermogen om ze te doven.

de bron van deze aandoeningen is hyperactiviteit in de basolaterale amygdala van het angstgeheugennetwerk. Dit komt voor wanneer een negatieve emotionele herinnering van een angstige ervaring of een reeks van dergelijke ervaringen zich vormt en in de hersenen stolt door de processen van consolidatie en reconstructie., Een theorie van angst geheugen consolidatie na een traumatische ervaring is dat het geheugen insluit in de amygdala van de release van noradrenaline in reactie op de stress reactie van het onderwerp op de ervaring. Het geheugen wordt steviger ingebed in dit hersengebied door gedrag waarin het subject leert een aversieve stimulus te koppelen aan een geconditioneerde stimulus. Herinneringen moeten voortdurend worden bijgewerkt om opgeslagen te blijven in de hersenen. Het bijwerken van herinneringen bestaat uit het opnieuw bevestigen ervan na het ophalen., Dit proces dient een adaptief doel door het subject in staat te stellen om informatie in de hersenen relevant te maken voor huidige en toekomstige omstandigheden (Nader et al., 2000; Nader en Einarsson, 2010). Een doel van geheugenonderzoek is om te interfereren met reconstructie tijdens of onmiddellijk na het ophalen om een traumatisch geheugenspoor te verzwakken of te wissen. Herinneringen zijn labiel en gevoelig voor verandering op dit moment. Psychiater Roger Pitman legt uit hoe dit proces zou plaatsvinden: “om de blokkering van de reconstructie, of het bijwerken, succesvol te laten zijn, zijn twee stappen nodig., Ten eerste moet het problematische geheugen gedestabiliseerd worden. Ten tweede moet de herstabilisatie (reconstructie) dan worden voorkomen of gewijzigd (bijgewerkt)” (Pitman, 2011, p. 2, 2015). Farmacologische interventie is een manier om de reconstructie te verstoren. In verscheidene studies, verzwakte de bèta-adrenerge receptorantagonist propranolol de emotioneel geladen inhoud van een traumatisch geheugen in een aantal onderwerpen (Pitman et al., 2002; Kindt et al., 2009; Soeter and Kindt, 2015)., Maar als de drug verzwakt, maar de emotionele representatie van het geheugen niet uitwist, kunnen bepaalde stimuli zijn emotioneel geladen inhoud reactiveren. Dit kan de psychopathologie opnieuw introduceren.

een andere en potentieel effectievere manier om reconstructie te blokkeren zou zijn om de emotionele representatie van het geheugen uit te roeien. In principe kunnen bepaalde geneesmiddelen de reconstructie van het angstgeheugen blokkeren door de eiwitsynthese in de basolaterale amygdala te blokkeren waar het geheugenspoor zich bevond., Tijdens herwinning, kan de infusie van een inhibitor van de eiwitsynthese zoals anisomycine in dit hersenengebied reconstitueren en effectief het geheugenspoor wissen (Schacter en Loftus, 2013). Dit of een gelijkaardig werkend medicijn zou ook in potentiëring op lange termijn (LTP) en de cyclisch-responselement-bindende proteã ne (CREB) van de transcriptiefactor interfereren die eiwitsynthese in de vorming en het behoud van herinneringen regelen., Als ze effectief waren, zouden deze processen de mogelijkheid uitsluiten van het herhalen van een verhoogde emotionele reactie op stimuli geassocieerd met het geheugenspoor omdat er niet langer een spoor in de hersenen zou zijn (Agren et al., 2012).

een belangrijke uitdaging voor het farmacologisch wissen van het geheugen is de selectiviteit van deze interventie. Veel herinneringen aan angstige ervaringen zijn adaptief en cruciaal voor overleving omdat ze ons in staat stellen om bedreigende situaties te herkennen en adequaat te reageren. Niet alle angstherinneringen zijn pathologisch of slecht aangepast., Vanwege de gedistribueerde en niet-discriminerende effecten van psychotrope drugs, kan een medicijn bedoeld om het spoor te wissen onbedoelde uitbreidende effecten hebben en de normale functies van het angstgeheugensysteem aantasten. Een drug die in de hersenen wordt geïnfundeerd kan zowel gerichte als niet-gerichte kernen in het limbische systeem veranderen en normale emotionele verwerking veranderen. Dit kan een nieuwe psychopathologie introduceren.

de meer gerichte actie van deep brain electrical stimulation van de neuronen en synapsen binnen het geheugenspoor zou het probleem van selectiviteit kunnen overwinnen., De directe stimulatie van deze bestanddelen van het spoor bij de kritieke frequentie zou de gevolgen van LTP, CREB, en eiwitsynthese op de persistentie van het geheugen kunnen neutraliseren. Het kan alle obstakels verwijderen om het geheugen te destabiliseren en te verwijderen als opgeslagen informatie in de hersenen. Bovendien, door de neuronen in het spoor precies te richten, zou elektrische stimulatie het risico van het uitbreiden van effecten op adaptieve angstherinneringen en positieve emotionele herinneringen kunnen verminderen., Gecombineerd met zijn neuromodulerende actie, zou de capaciteit van DBS om circuits en knopen binnen deze circuits te sonderen onderzoekers toelaten om zijn gevolgen op de kritieke neuronen en synapsen te controleren (Lozano en Lipsman, 2013). Dit kon ongunstige het uitbreiden gevolgen voor neuronen en synapsen verhinderen die geen verband houden met het problematische geheugen. Lagere frequentie diepe hersenen elektrische stimulatie kan worden beperkt in alleen de verzwakking van de emotionele inhoud van het geheugen spoor. Het resultaat van de stimulatie zou vergelijkbaar zijn met dat van propranolol omdat het dit gehalte niet zou elimineren., Hogere frequentie stimulatie kan selectief inactiveren neuronen en synapsen in de basolaterale amygdala geïdentificeerd als de loci van de pathologische angst geheugen spoor, verstoren reconstructie van het geheugen en wissen het. In tegenstelling tot thermo-elektrische en radiofrequente neurale ablatie, kan elektrische stimulatie het spoor wissen zonder hersenweefsel te vernietigen.

het selectiviteitsprobleem is een lokalisatieprobleem. De belangrijkste vraag is of een bepaalde maladaptieve angstgeheugen genoeg gelokaliseerd zou zijn voor DBS om het te wissen terwijl adaptieve angstgeheugens intact zouden blijven., Een hypothese die het idee van het selectief wissen van een maladaptieve angstgeheugen zou kunnen ondersteunen is dat functionele beeldvorming hogere niveaus van activering in de kernen geassocieerd met dat geheugen kon onthullen wanneer een onderwerp werd gevraagd om de traumatische ervaring als de bron ervan te herinneren (Pitman et al., 2002; Pitman, 2015). DBS kon deze kernen voor inactivering en wissing richten.

zelfs als beeldvorming gelokaliseerde metabole overactivatie vertoonde in kernen die geassocieerd zijn met het geheugen, zijn er vragen over de vraag of DBS het kon inactiveren., Hoewel vele studies de neuromodulerende gevolgen van DBS hebben bevestigd, worden de mechanismen van actie van de techniek niet goed begrepen. DBS verhoogde het glucosemetabolisme in de entorhinale cortex van een groep epilepsiepatiënten en verbeterde het leren en het ruimtelijk geheugen (Sulthana et al., 2012; Fell et al., 2013). Evenzo kan het verhogen van het metabolisme in de fornix met DBS een manier zijn om het geheugen te verbeteren bij de ziekte van milde Alzheimer (Lozano et al., 2016). Het doel om DBS te gebruiken om bepaalde soorten geheugen in deze studies te verbeteren is in tegenstelling tot het doel om DBS te gebruiken om andere soorten geheugen te wissen., Het verbeteren van geheugen vereist het activeren metabolisch underactive kernen geassocieerd met LTP, CREB, en eiwitsynthese. Het wissen van geheugen zou remmend metabolisch overactive kernen vereisen verbonden aan deze zelfde processen. Het tweede mechanisme zou in sommige opzichten vergelijkbaar zijn met de modulerende effecten van hoogfrequente DBS op metabolisch overactieve circuits in behandelingsresistente depressie (Mayberg et al., 2005). Een significant verschil tussen DBS voor depressie en DBS voor geheugen wissen, echter, is dat het doel in het tweede geval discrete zou zijn., Of DBS verbeterde geheugen of gewist het zou afhangen van de frequentie van de elektrische stroom geleverd aan de gerichte kernen en zijn effect op de neuronen die het geheugenspoor vormen.

hoewel directe stimulatie van de hippocampus en mediale temporale kwabben episodisch geheugen kan verstoren (Merkow et al., 2017), is het onduidelijk of de stimulatie dezelfde gevolgen in het inactiveren van een angstgeheugen zou hebben. Omdat het hypothetisch is en veel open neurofysiologische vragen impliceert, moet men gepast omzichtig zijn in het voorstellen van DBS als een techniek van selectieve geheugen wissen., Maar met de vooruitgang in de mate van precisie, is het in principe mogelijk dat dit een nieuwe toepassing van DBS in de nabije toekomst zou kunnen zijn.stel dat onderzoekers elektrische stimulatie zouden kunnen gebruiken van een apparaat dat in de hersenen is geïmplanteerd om niet alleen pathologische angstherinneringen te wissen, maar ook minder emotioneel geladen herinneringen aan storende ervaringen. Als de emotionele representatie van sommige van deze herinneringen gelokaliseerd was in discrete limbische kernen, zouden de kritische neuronen en prikkelende synapsen geïnactiveerd kunnen worden en het geheugenspoor gewist kunnen worden door DBS, moet dat dan?,

het onthouden van verkeerde keuzes en handelingen kan jaren achtervolgen en iemand besluiteloos maken bij het kiezen tussen alternatieve wegen van handelen in het heden en de toekomst. Toch zijn herinneringen aan deze fouten en aan meer emotioneel verontrustende ervaringen noodzakelijk voor karakterontwikkeling en morele groei. Zij bevorderen deze ontwikkeling en groei door de morele emoties van wroeging en spijt mogelijk te maken. Ze stellen ons ook in staat om na te denken over onze motiverende Staten bij het vormen en uitvoeren van actieplannen die voorzichtigheid en morele gevoeligheid ten opzichte van anderen bevorderen., Verontrustende herinneringen kunnen zorgen voor beperkingen op de besluitvorming die nodig zijn voor een effectief rationeel en moreel agentschap. Het wissen van een paar verontrustende herinneringen zou de ontwikkeling en uitoefening van deze capaciteiten niet kunnen ondermijnen of belemmeren. Echter, het wissen van een bredere set van herinneringen kan verzwakken agentschap en hebben schadelijke effecten op iemands gedrag. Het mentale vermogen om zowel positieve als negatieve episodische herinneringen te integreren in een Verenigde autobiografie maakt het ook mogelijk om er Betekenis uit te construeren., Het schrappen van meer dan een kritisch aantal herinneringen kan de psychologische verbondenheid en continuïteit die de persoonlijke identiteit vormen verstoren, de ervaring van het volharden door de tijd als dezelfde persoon (parfum, 1984; Tulving, 2002). Episodische en emotionele herinneringen zijn cruciaal voor Agentschap en identiteit. Het is niet bekend of en hoe het verwijderen van sommige van deze herinneringen deze twee fundamentele aspecten van de menselijke ervaring kan beïnvloeden en schade kan veroorzaken.

onderzoek naar het manipuleren van de inhoud van het geheugen is beperkt tot diermodellen., Psychiatrische onderzoekers zullen veel theoretische en technische uitdagingen moeten aanpakken bij de overgang van dierstudies naar eerste-in-mensstudies. Functionele neuroimaging zal van cruciaal belang zijn bij het identificeren van veranderingen in hersenactiviteit die correleren met een verzwakt of gewist geheugenspoor op neuronale en synaptische niveaus. De belangrijkste vraag is of de kritische neuronen kunnen worden veranderd op een lokaal, discreet niveau. Het idee om een bepaalde pathologische angstgeheugen te wissen met DBS of soortgelijke implanteerbare elektrische stimulatie-apparaten is nog steeds speculatief., Toch zou het een manier kunnen worden om te behandelen wat momenteel behandelingsresistente psychiatrische stoornissen van geheugeninhoud zijn.

Auteursbijdragen

de auteur bevestigt dat hij de enige bijdrager van dit werk is en heeft het goedgekeurd voor publicatie.

belangenconflict verklaring

de auteur verklaart dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder commerciële of financiële relaties die als een potentieel belangenconflict kunnen worden opgevat.