bij normale neurotransmissie komt de neurotransmitter acetylcholine (Ach) vrij uit de zenuw die eindigt in de neuromusculaire verbinding (NMJ). Dit komt secundair voor aan propagatie van een actiepotentiaal langs het axon, die in de opening van calciumkanalen bij de zenuwterminal resulteert. De stroom van calciumionen leidt tot de afgifte van Ach in de NMJ., Ach verspreidt zich over deze kloof en bindt zich aan nicotinereceptoren op de eindplaat van de spiercel tegenover de plaats van de neuronale eindterminals. Twee molecules Ach worden vereist bij elke nicotinereceptor om de natrium-en kaliumionenkanalen te openen. Nadat de drempel van de motoreindplaat is bereikt, wordt het spiermembraan gedepolariseerd en wordt de excitatie-contractiekoppeling gestart. Na het binden, wordt Ach snel gehydrolyseerd door het enzym acetylcholinesterase bij de NMJ, eindigend het stimulatory proces, en het spiermembraan repolariseert., Verlammende middelen werken door te interfereren met dit proces op de NMJ.
neuromusculaire blokkade (NMB) middelen worden onderverdeeld in 2 algemene klassen op basis van hun werkingsmechanisme bij de NMJ: depolariserende en niet-depolariserende middelen. Depolariserende agenten bootsen de actie van Ach na door depolarisatie van het postjunctionele membraan te veroorzaken, handelend als receptoragonisten. Niet-depolariserende middelen zijn competitieve antagonisten van Ach en strijden voor de Ach-subeenheden van de postjunctionele glycoproteïne-receptoren., Dit voorkomt veranderingen in de permeabiliteit van het postjunctionele membraan, waardoor depolarisatie niet kan optreden.
eerdere studies hebben aangetoond dat het optreden van intubaties zonder het gebruik van paralytische middelen leidt tot een toename van bijwerkingen. Meer recent, Walls et al hebben gekeken naar 8.937 spoedeisende hulp afdeling intubaties en vond dat de waarschijnlijkheid van een bijbehorende gebeurtenis was 1,7 keer hoger met sedatie zonder verlamming in vergelijking met RSI.
het toedienen van een paralytisch middel zonder een krachtig en effectief inductiemiddel is onmenselijk., Het is van het grootste belang dat dit inductiemiddel sneller in werking treedt dan of ten minste hetzelfde als dat van het paralytische middel.
Succinylcholine
Succinylcholine werd geïntroduceerd in 1949 en heeft de tand des tijds doorstaan. Tot op de dag van vandaag is succinylcholine het enige depolariserende middel dat wordt gebruikt voor snelle sequentieinductie. Vanwege het snelle begin, de ultrakorte werkingsduur en de veiligheid is het de verlammende keuze in bijna alle gevallen van snelle sequentie-inductie bij volwassenen.,
dit depolariserende middel werkt via aanhoudende activering en resulterende blokkade van de postsynaptische nicotine acetylcholine receptor bij de neuromusculaire junctie. In tegendeel, niet-depolariserende middelen blokkeren competitief de binding van acetylcholine aan dezelfde postsynaptische receptor.
structureel is succinylcholine 2 Ach-moleculen die met elkaar verbonden zijn door methylgroepen. Dit bindt en stimuleert de Ach-receptor op de postsynaptische neuromusculaire eindplaat, waardoor ionenkanalen worden geopend en natriuminvloed optreedt., In tegenstelling tot Ach, produceert succinylcholine continue stimulatie van de nicotinereceptor, en het eindplaatmembraan blijft gedepolariseerd met het open kanaal. De resulterende skeletspierverlamming treedt op omdat de hydrolyse van succinylcholine traag is in vergelijking met Ach. Deze aanhoudende depolarisatie maakt het postjunctionele membraan niet in staat om te reageren op latere afgifte van Ach omdat snelle vermoeidheid van de spier optreedt. In wezen zijn de eindplaat en het aangrenzende sarcolemma ongevoelig voor latere stimulatie., Verlamming komt voort uit de kleine, distale, snel bewegende spieren naar de proximale, langzaam bewegende spieren. Het middenrif is een van de laatste spieren om te ontspannen.
Succinylcholine wordt snel gehydrolyseerd in het serum door het enzym pseudocholinesterase en vervolgens bereikt slechts een kleine hoeveelheid ooit de NMJ. De eindmetabolieten barnsteenzuur en choline hebben geen NMB-activiteit. In feite is pseudocholinesterase niet aanwezig in de NMJ en oefent zijn effect systemisch uit voordat succinylcholine ooit de Ach-receptor bereikt., Eenmaal bevestigd aan de Ach-receptor, is succinylcholine actief totdat het terug in het serum verspreidt via de grote concentratiegradiënt die door de snelle werking van pseudocholinesterase wordt veroorzaakt. Deze biochemische eigenschappen zijn ongeëvenaard door om het even welke andere NMB agent en hebben succinylcholine de criterienorm voor snelle neuromusculaire verlamming in snelle opeenvolgingsintubatie gemaakt; aldus, wordt de doeltreffendheid van alle andere NMB agenten vergeleken met die van succinylcholine.,
Succinylcholine is verkrijgbaar als een oplossing van 20 mg/mL en kan gedurende 3 maanden bij kamertemperatuur worden bewaard met behoud van 90% van de oorspronkelijke activiteit (iets meer indien beschermd tegen licht). Om spontane afbraak mogelijk te verminderen, moet succinylcholine daarom op een luchtwegkar in de buurt van de reanimatieruimtes en niet ver weg in een verre koelkast worden geplaatst. Een goede inventaris zorgt ervoor dat het niet langer dan 3 maanden ongebruikt blijft. De dosis is 1,5 mg/kg bij volwassenen en 2 mg / kg bij kinderen jonger dan 5 jaar., Spierverslapping vindt plaats in slechts 30 seconden, met totale verlamming in 45 seconden. De duur van de actie is kort en duurt 7-10 minuten.
bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van succinylcholine moeten worden begrepen om te anticiperen op incidentele, maar ernstige complicaties geassocieerd met het gebruik ervan. Succinylcholine kan de serumkaliumspiegels verhogen met maar liefst 0,5 mEq / L. Het risico op een overdreven afgifte wordt vergroot in bepaalde chronische ziektestaten of na de acute fase van bepaalde verwondingen of aandoeningen.,ystem trauma met crush
Ruggenmerg en andere denervating verwondingen
Uitgebreide spier necrose (bv. die door grote crush letsels)
Bepaalde myopathieën
Een reeds bestaande hyperkaliëmie
Van de nota, chronisch nierfalen is geen contra-indicatie voor gebruik succinylcholine krijgen; echter, in de patiënt met potentiële hyperkaliëmie, zoals de patiënt die heeft gemist hemodialyse, andere middelen moeten worden beschouwd voor de neuromusculaire verlamming., Uitgebreide crush verwondingen en brandwonden opgelopen meer dan 7 dagen eerder kan produceren meer uitgesproken hyperkaliëmie.
patiënten met grote beroertes of ruggenmergletsel lopen een risico op hyperkaliëmie vanaf ongeveer een week na het incident totdat de neuronale regeneratie of atrofie is voltooid. Patiënten met multiple sclerose (MS) of amyotrofe laterale sclerose (ALS) hebben een voortdurend risico op hyperkaliëmie, afhankelijk van de activiteit van hun ziekte. Patiënten met actieve myopathie lopen het grootste risico op succinylcholine-geïnduceerde hyperkaliëmie., Ondanks dit, zijn gevallen van fatale en bijna-fatale hyperkalemische hartstilstand zeldzaam. De meeste gevallen die zijn gemeld, traden op bij kinderen met niet-gediagnosticeerde myopathieën, die geen van allen optraden op de spoedeisende hulp, en de meeste hadden gelijktijdig gebruik van halothaan.hoewel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) succinylcholine niet langer aanbeveelt voor gebruik bij electieve pediatrische chirurgie vanwege niet-gediagnosticeerde myopathieën en angst voor latere hyperkaliëmie, kan het bovendien nog steeds worden gebruikt voor endotracheale intubatie in noodgevallen bij kinderen., Echter, dosering mag nooit worden herhaald als de luchtweg niet kan worden geïntubeerd tijdens de eerste succinylcholine-geïnduceerde spierontspanning periode, omdat bradydysritmieën en asystole zijn opgetreden. In niet-kritische situaties moeten alternatieve neuromusculaire middelen worden overwogen bij kinderen van 8 jaar en jonger. De literatuur ondersteunt het gebruik van succinylcholine in de acute setting buiten een bekende myopathie of een bekend geval van gedocumenteerde of veronderstelde preintubatie hyperkaliëmie.,
de grotere verhogingen waargenomen bij chronische ziekten zijn vermoedelijk de effecten van extrajunctionele ach-receptorproliferatie die optreedt in Staten van neuronale regeneratie. Dit verstrekt meer plaatsen voor uitwendige kaliumefflux in aanwezigheid van succinylcholine.
Bradydysritmieën kunnen voorkomen en komen vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen. Het risico neemt toe als een tweede dosis succinylcholine wordt toegediend. Het mechanisme is waarschijnlijk de binding van succinylcholine aan postganglionic muscarinic receptoren, die het normale effect van Ach op de nervus vagus nabootsen., Omdat kinderen jonger dan 7 jaar hier het grootste risico op lopen, werd atropine beschouwd als een standaard profylactisch middel bij een dosis van 0,01 mg/kg bij zuigelingen en 0,02 mg/kg bij oudere kinderen, met een maximum van 1 mg. In een rapport uit 1995 keken McAuliffe en collega ‘ s naar de incidentie van succinylcholine-geïnduceerde bradydysritmieën bij kinderen met en zonder het gebruik van atropine en vonden een trend naar een toename van niet-klinisch belangrijke dysritmieën in de atropine-groep., Zij concludeerden dat het gebruik ervan twijfelachtig is in elke leeftijdsgroep en dat atropine mogelijk alleen mag worden toegediend als herhaalde doses succinylcholine nodig zijn.
ongeveer 3 op de 10.000 patiënten, of 0,03% van de algemene populatie, hebben een defecte versie van plasma pseudocholinesterase en ze kunnen succinylcholine niet goed metaboliseren. Deze individuen bezitten een verminderingsaffiniteit voor de succinylcholinemolecule en een verminderde capaciteit om het te hydrolyseren., In de heterozygoot, verlamming kan duren tot twee keer de verwachte duur, maar in de homozygoot, verlamming kan aanhouden voor enkele uren. Bekende pseudocholinesterasedeficiëntie is een absolute contra-indicatie voor succinylcholinegebruik. Veel geneesmiddelen hebben het potentieel om pseudocholinesterase niveaus te verlagen.
van belang bij spoedeisende hulp kunnen patiënten met cocaïne-intoxicatie langdurige spierverlamming ervaren bij gebruik van succinylcholine. Dit komt omdat cocaïne wordt gemetaboliseerd door de plasma pseudocholinesterases, en daarbij werkt het als een competitieve antagonist., Andere belangrijke agenten zijn de anticholinesterase agenten, die organofosfaat en carbamate pesticiden, drugs omvatten die voor myasthenia gravis, zoals pyridostigmine worden gebruikt, en drugs voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, zoals tacrine, donepezil, rivastigmine, en galantamine worden gebruikt.
de door succinylcholine geïnduceerde stijging van de intraoculaire druk (IOD) is minimaal (3-8 mm Hg). Het mechanisme voor deze lichte verhoging van de druk kan te wijten zijn aan tonische samentrekking van extraoculaire spieren, choroïde vasculaire dilatatie, of ontspanning van orbitale gladde spier., Van belang, is dit beduidend minder dan de verhoging veroorzaakt door hoesten, hypoxemie, of directe laryngoscopie zonder een paralytische agent. Zelfs een normaal knipperen van het ooglid kan de IOD verhogen met 10-15 mm Hg. Er zijn geen gevallen van uitzetting van intraoculaire inhoud gemeld.
maligne hyperthermie is een zeldzame aandoening die te maken heeft met een overmatige afgifte van cytosolisch calcium door middel van een abnormale ryanodine receptor. Dit komt voor bij 1 op de 15.000 volwassenen en bij 1 op de 50.000 kinderen., Dit zeldzame syndroom bestaat uit spierstijfheid, extreme hyperpyrexie, hypoxemie, hypercarbia, rhabdomyolyse, autonome instabiliteit, metabole acidose en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC). Agressieve vloeistof reanimatie en koeling maatregelen zijn van cruciaal belang. Vroege herkenning door verhoging van de CO2-monitoring aan het eind van de getijdencyclus of verhoogde luchtwegweerstand moet leiden tot een vroege dantroleen-infusie, om mortaliteit en morbiditeit te verminderen.
Masseter spierspasmen komen veel vaker voor dan maligne hyperthermie, die voorkomt bij 0,3-1% van de kinderen., Dit creëert een zorgwekkende situatie voor de beoefenaar waarin sterke samentrekking van alle kauwspieren de onderkaak klemmen. De behandeling dient te bestaan uit het voortzetten van de ventilatie en het toedienen van een niet-depolariserend middel. Vanwege het verband tussen dit en de daaropvolgende ontwikkeling van maligne hyperthermie dienen de toestand van de patiënt en zijn of haar serumelektrolyt-en creatine kinase-spiegels en de vitale functies gedurende 24 uur nauwkeurig te worden gecontroleerd.
een veel voorkomende misvatting is dat succinylcholine en rocuronium interfereren met de pupillaire lichtreflex., Terwijl dit aanvankelijk intuïtief schijnt aangezien de pupilreactie gedeeltelijk door ganglionic nicotinic receptoren wordt bemiddeld, is de oculaire pupilspier sfincter zelf samengesteld uit vlotte spier, en zijn neuromusculaire eindplaat wordt bevolkt door muscarinic acetylcholine receptoren. Cargo et al hebben aangetoond dat dit klinische dogma niet waar is, en, bij ernstig zieke patiënten, clinici mogen de afwezigheid van een dergelijke pupilreactie niet toeschrijven aan de toediening van paralytische middelen.,
Rocuronium
hoewel de bijwerkingen van succinylcholine buitengewoon zeldzaam zijn, heeft de bezorgdheid om deze bijwerkingen onderzoekers ertoe aangezet om te zoeken naar een alternatief in een korter werkend niet-depolariserend NMB-middel. Rocuronium is een aminosteroïde spierverslapper die structureel verwant is aan vecuronium, hoewel het lipofieler is en bijgevolg 3 keer zo snel is als de laatste. Het bezit het snelste begin van actie van alle niet-depolariserende NMB agenten, dicht bij dat van succinylcholine. Bij een dosis van 0,6 mg / kg begint het 60-90 seconden., Het is ook beschikbaar als oplossing, in tegenstelling tot de andere niet-depolariserende agenten, zodat wordt de drugvoorbereiding verminderd. Vergelijkbaar met pancuronium, bezit het enkele vagolytische eigenschappen.
Serensen et al bestudeerden deze verschuiving van de werking tussen succinylcholine en rocuronium-sugammadex. Sugammadex is een nieuwe antagonist die de rocuroniummoleculen bindt in een verhouding van 1:1. De auteurs vonden een aanzienlijk snellere compensatietijd in de rocuronium-sugammadex groep vergeleken met de succinylcholine groep (3 min 26 seconden vs 6 min 46 seconden)., Hoewel dit verlammingsremmend middel momenteel in Europa wordt gebruikt, heeft het bij de goedkeuring in de VS het reële potentieel succinylcholine te vervangen, aangezien rocuronium het voordeel zou hebben omgedraaid te worden, waardoor het herstel van spontane beademing bij de patiënt met een moeilijke luchtweg mogelijk zou zijn. Zonder twijfel, de veiligheid van RSI kan worden verbeterd met een dergelijke “escape drug.”
het grootste nadeel bij het gebruik ervan in RSI is dat de werkingsduur gemiddeld is en 30-45 minuten duurt., Het heeft een sneller begin van actie bij zuigelingen en kinderen in vergelijking met volwassenen, maar de tijd aan herstel bij zuigelingen jonger dan 10 maanden is twee keer zo lang als die van oudere kinderen. Van nota, technieken zoals priming, synergie, en het doseren kunnen het begin van actie nog verder verkorten. Sparr meldde dat wanneer 20 mcg/kg alfentanil als inductiemiddel werd gebruikt, na 45 seconden aan goede intubatievoorwaarden werd voldaan.,
veel studies hebben aangetoond dat rocuronium een effectief en veilig alternatief is voor succinylcholine in de zeldzame klinische situatie waarin succinylcholine ongewenst wordt geacht. In een rapport uit 1994 vergeleken Tryba en collega ‘ s succinylcholine 1,5 mg/kg en rocuronium 0,6 mg/kg in een dubbelblind onderzoek met RSI en vonden geen verschil met betrekking tot intubatieomstandigheden na 60 seconden. De Mey en collega ‘ s meldden dat het verhogen van de normale dosis van 0,6 naar 0.,9 mg / kg halveert bijna het begin, wat hetzelfde begin Geeft als succinylcholine (d.w.z. 45 seconden), maar de werkingsduur wordt bijgevolg dosisafhankelijk verlengd.
ter ondersteuning van de snelle werking van rocuronium wijzen andere onderzoekers erop dat het optreden op het niveau van de stembanden sneller kan beginnen dan gepubliceerd. Nadat het wordt toegediend, is de NMB van het diafragma langzamer dan laryngeale spieren en traagst bij de adductor pollicis spier, die vaak is gekoppeld aan standaard twitch monitoring apparaten., Daarom kunnen de voorwaarden voor intubatie op het niveau van de stembanden ideaal zijn voordat perifere verlamming optreedt.
uit de literatuur is gebleken dat rocuronium voldoet aan een vereiste voor een ideaal paralytisch agens bij gebruik in RSI, namelijk het bezit van een snelle werking. Het andere criterium waaraan niet kan worden voldaan, is echter dat van een korte duur van de actie., Het potentiële risico ligt in het feit dat als een luchtweg niet is beveiligd, langdurige zakventilatie gedurende 45 minuten kan volgen met alle bijbehorende inherente negatieve gevolgen, inclusief het onvermogen om te ventileren. Alleen om deze reden heeft rocuronium bij het gebruik in RSI De criterienorm succinylcholine niet vervangen.
Mivacurium
net als rocuronium is dit een nieuwere NMB-agent. Het is een bisquaternaire benzylisoquinoliniumverbinding structureel vergelijkbaar met atracurium., Vanwege de snelle hydrolyse door plasmacholinesterases is de werkingsduur (15-20 min) geclassificeerd als kort, slechts 2 keer zo lang als succinylcholine. De typische dosis is 0,15-3 mg / kg. Door de voortdurende zoektocht naar alternatieven voor succinylcholine neemt de belangstelling voor mivacurium toe. Twee nadelen zijn dat het begin is 2-2, 5 minuten, die is vertraagd in vergelijking met succinylcholine, en dat aanzienlijke histamine afgifte optreedt met snelle intraveneuze bolussen., Echter, met behulp van technieken zoals priming en synergism, kan het begin later worden verminderd, mogelijk makend mivacurium geschikter voor RSI.
Molbegott en Baker toonden aan dat door voorafgaand aan een intubatiedosis van 0,2 mg/kg mivacurium met een priming-dosis van 0,015 mg/kg, de resulterende intubatietijden en-condities klinisch vergelijkbaar zijn met die van succinylcholine. Ook, het verhogen van de dosis verkort de tijd voor maximale blokkade te ontwikkelen., In 1995, hebben de kok en de collega ‘ s aangetoond dat, in kinderen, het verhogen van de dosis een begintijd creëert om NMB gelijkend op dat van succinylcholine te voltooien. Net als rocuronium is mivacurium een redelijk alternatief wanneer succinylcholine gecontra-indiceerd is. Hoewel aantrekkelijk, mivacurium schiet tekort in bijpassende succinylcholine in zijn eenvoud, ultrakorte begin, en korte duur van de actie.
Pancuronium
Pancuronium is een aminosteroïde NMB., Omdat de tijd van aanvang van verlamming tot 3 minuten is en de werkingsduur 60 minuten is, is de rol van dit medicijn meestal beperkt tot verlamming na intubatie. De typische dosis is 0,1 mg / kg, hoewel het verhogen van de dosis cumulatieve effecten heeft. Pancuronium veroorzaakt histamine afgifte en bezit vagolytische eigenschappen.
Cis-atracurium
Cis – atracurium is een enkel cis-cis-isomeer van atracurium, dat enzymatisch wordt afgebroken door hydrolyse in het plasma (Hoffman-eliminatie)., Door het krachtige cis-cis-isomeer te isoleren van atracurium, een mengsel van 10 stereoisomeren, wordt de werking met dit middel gereduceerd tot 2-3 minuten. Het veroorzaakt ook geen histamine-afgifte in gebruikte doses.
alleen rocuronium en cis-atracurium zijn geclassificeerd als stoffen in zwangerschapscategorie B; alle andere stoffen zijn zwangerschapscategorie C. De rol van cis-atracurium is beperkt tot gebruik tijdens zwangerschap, bij patiënten met gevorderde leverziekte en bij kinderen. Volwassen doses zijn 0,15-0,2 mg / kg, en de pediatrische dosis is 0,1 mg / kg., Net als andere niet-depolariserende middelen is de werkingsduur, tot 75 minuten, langer dan succinylcholine, waardoor het gebruik ervan in noodsituaties wordt beperkt.
opheffing van neuromusculaire blokkade
Sodium Sugammadex (Bridion) is een selectief relaxerend bindmiddel dat in December 2015 door de FDA is goedgekeurd voor opheffing van neuromusculaire blokkade (NMB) geïnduceerd door rocuronium of vecuronium bij volwassenen die een operatie ondergaan. Sugammadex werkt door een complex te vormen met de neuromusculaire blokkers rocuronium en vecuronium., Het vermindert ook de hoeveelheid neuromusculair blokkerende stof die beschikbaar is om te binden aan nicotine cholinerge receptoren in de neuromusculaire junctie Rocuronium en vecuronium zijn de enige steroïde neuromusculair blokkerende stoffen waarvoor sugammadex is goedgekeurd. De Doses en het tijdstip van toediening dienen gebaseerd te zijn op de controle op de respons op trekkingen en op de mate van spontaan herstel dat is opgetreden. De goedkeuring was gebaseerd op drie fase 3-onderzoeken (n=456)., De terugkeer naar hersteltijd was over het algemeen sneller voor de met sugammadex behandelde groepen in vergelijking met de vergelijkingsgroepen die neostigmine gebruikten, waarbij de meeste deelnemers binnen 5 minuten herstelden.