Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Farmacodynamischsedit
Doxepin is een heropnameremmer van serotonine en noradrenaline, of een serotonine–noradrenaline heropnameremmer (SNRI), en heeft aanvullende antiadrenerge, antihistamine, antiserotonerge en anticholinerge activiteiten. Het is specifiek een antagonist van de histamine H1 en H2 receptoren, de serotonine 5-HT2A en 5-HT2C receptoren, de α1-adrenerge receptor en de muscarine acetylcholine receptoren (M1–M5)., Op dezelfde manier aan andere tricyclic kalmeringsmiddelen, wordt doxepin vaak voorgeschreven als efficiënt alternatief voor SSRI-medicijnen. Doxepin is ook een machtige blocker van voltage-gated natriumkanalen, en deze actie wordt verondersteld om in zowel zijn letaliteit in overdosis als zijn doeltreffendheid als pijnstillend middel (met inbegrip van in de behandeling van neuropathische pijn, en als lokaal verdovingsmiddel) te zijn betrokken., De potenties van doxepin in termen van de receptor antagonisme specifiek zijn als volgt:
- Zeer sterk: Histamine H1-receptor
- Sterke: α1-adrenerge receptor, 5-HT2A en muscarine acetylcholine receptoren
- Gemiddeld: 5-HT2C en 5-HT1A receptoren
- Zwak: α2-adrenerge en D2-receptoren
op Basis van de IC50 waarden voor monoamine-heropname remming, doxepin is relatief selectief is voor de remming van de noradrenaline heropname, met een veel zwakkere werking op de serotonine transporter., Hoewel er een significant effect is dat plaatsvindt op een van de specifieke serotonerge bindingsplaatsen, het subtype van de 5-HT2A-serotoninereceptor. Er is een verwaarloosbare invloed op dopamine heropname.
de belangrijkste metaboliet van doxepine, nordoxepine (desmethyldoxepine), is eveneens farmacologisch actief, maar ten opzichte van doxepine, is veel selectiever als noradrenaline-heropnameremmer., In het algemeen, zijn de gedemethyleerde varianten van tertiaire amine TCAs zoals nordoxepin veel sterkere inhibitors van norepinefrine heropname, minder machtige inhibitors van serotonine heropname, en minder machtig in hun antiadrenergic, antihistamine, en anticholinergic activiteiten.
antidepressieve doses doxepine worden gedefinieerd als 25 tot 300 mg / dag, hoewel deze doorgaans hoger zijn dan 75 mg / dag., De dosissen antihistaminicum, met inbegrip van voor dermatologisch gebruik en als kalmerend/hypnotic voor slapeloosheid, worden beschouwd om 3 tot 25 mg te zijn, hoewel hogere dosissen tussen 25 en 50 mg en in sommige gevallen zelfs tot 150 mg zijn gebruikt om slapeloosheid te behandelen. Bij lage doses, lager dan 25 mg, doxepin is een zuiver antihistaminicum en heeft meer van een kalmerend effect. Bij antidepressieve doses van meer dan 75 mg is doxepine stimulerender met antiadrenerge, antiserotonerge en anticholinerge effecten, en deze activiteiten dragen bij aan de bijwerkingen ervan.,
Doxepine is een mengsel van (E) en (Z) stereoisomeren met een verhouding van ongeveer 85:15. Wanneer doxepine werd ontwikkeld, werd geen inspanning geleverd om het mengsel na zijn synthese te scheiden of in evenwicht te brengen, resulterend in de asymmetrische verhouding. (Z)-Doxepin is actiever als remmer van serotonine en noradrenaline heropname dan (E)-doxepin. De selectiviteit van doxepin voor remming van noradrenaline heropname ten opzichte van die van serotonine is waarschijnlijk toe te schrijven aan de 85% aanwezigheid van (E)-doxepin in het mengsel., De meeste andere tertiaire amine TCA ‘ s zoals amitriptyline en imipramine vertonen geen e-Z isomerisme of dergelijke mengselasymmetrie en zijn relatief meer evenwichtige inhibitors van serotonine en noradrenaline heropname.
als hypnoticum
Doxepin is een zeer krachtig antihistaminicum, waarvan dit de sterkste activiteit is. In feite, is doxepin gezegd om het meest Of één van de meest machtige beschikbare H1 receptorantagonisten te zijn, met één studie die een in vitro Ki van 0.17 nM vinden., Het is de meest krachtige en selectieve H1-receptorantagonist van de TCAs (hoewel het tetracyclische antidepressivum (Teca) mirtazapine iets krachtiger is), en andere sederende antihistaminica, bijvoorbeeld de over-the-counter difenhydramine (Ki = 16 nM) en doxylamine (Ki = 42 nM), tonen veel lagere affiniteiten voor deze receptor in vergelijking. De affiniteit van doxepin voor de H1 – receptor is veel groter dan zijn affiniteit voor andere plaatsen, en 10-tot 100-voudige hogere dosissen zijn nodig voor kalmerende gevolgen., In overeenstemming, hoewel het vaak wordt beschreven als een” vuile drug ” toe te schrijven aan zijn hoogst promiscue bindend profiel, Doxepin handelt als hoogst selectieve antagonist van de H1 receptor bij zeer lage dosissen (minder dan 10 mg; typisch 3 tot 6 mg). Bij deze doses heeft het in het bijzonder geen klinisch relevante anticholinerge effecten zoals droge mond of cognitieve/geheugenstoornis, in tegenstelling tot de meeste andere sederende antihistaminica, en heeft het ook geen effect op andere receptoren zoals adrenerge en serotoninereceptoren.,
het H1-receptorantagonisme van doxepine is verantwoordelijk voor zijn hypnotische effecten en zijn werkzaamheid bij de behandeling van slapeloosheid bij lage doses. De incidentie van bijwerkingen met doxepine en de veiligheid ervan bij deze doses was vergelijkbaar met die van placebo in klinische studies; de meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn en slaperigheid/sedatie, beide met een incidentie van minder dan 5%. Andere bijwerkingen die soms in verband worden gebracht met antihistaminica, waaronder sedatie overdag, verhoogde eetlust en gewichtstoename, werden niet allemaal waargenomen., Klinisch bewijs van H1-receptorantagonisten en TCA ‘ s voor de behandeling slapeloosheid toont een gemengde effectiviteit en is beperkt in de kwaliteit als gevolg van zwakke punten zoals kleine steekproefgrootte en slechte generalizability. Nochtans, is doxepin een unieke en opmerkelijke uitzondering; het is goed bestudeerd in de behandeling van slapeloosheid en toont consistente voordelen met uitstekende verdraagbaarheid en veiligheid. Afgezien van difenhydramine en doxylamine, die historische goedkeuring als hypnotica hebben, is doxepin de enige H1 receptorantagonist die specifiek voor de behandeling van slapeloosheid in de Verenigde Staten wordt goedgekeurd.,
De effectgroottes van zeer lage dosis doxepine bij de behandeling van slapeloosheid variëren van klein tot middelgroot. Deze omvatten subjectieve en objectieve metingen van slaaponderhoud, slaapduur en slaapefficiëntie. Omgekeerd vertoont doxepine met een zeer lage dosis relatief zwakke effecten op de slaapstart en verschilt het niet significant van placebo op deze maat. Dit is in tegenstelling tot benzodiazepines en nonbenzodiazepine (z-drug) hypnotica, die bovendien effectief zijn in het verbeteren van de latentie van het slaapbegin., Nochtans, is het ook in tegenstelling tot hogere dosissen doxepin (50 aan 300 mg/dag), die om latency aan slaapbegin beduidend hebben gevonden te verminderen. In klinische studies werd een positief dosis-respons verband met slaapmetingen waargenomen voor doses doxepine tussen 1 en 6 mg, terwijl de incidentie van bijwerkingen constant bleef in dit dosisbereik bij zowel jonge als oudere volwassenen. De incidentie van bijwerkingen bleek echter toe te nemen met een langere behandelingsduur., Een dosis doxepin zo laag als 1 mg / dag werd gevonden om de meeste beoordeelde slaapmaatregelen significant te verbeteren, maar in tegenstelling tot de 3 en 6 mg/dag doses, was niet in staat om de wake time tijdens de slaap te verbeteren. Dit, samen met grotere effectgroottes met de hogere doses, was waarschijnlijk de basis voor de goedkeuring van de doses van 3 en 6 mg doxepine voor slapeloosheid en niet de dosis van 1 mg.
bij zeer lage doses vertoonde doxepin geen ontwennings-of ontwenningseffecten, noch rebound slapeloosheid. Aanhoudende werkzaamheid zonder schijnbare tolerantie werd aangetoond in klinische onderzoeken die tot 12 weken duurden., Dit lijkt in tegenstelling te staan tot antihistaminica zonder recept, zoals difenhydramine en doxylamine en alle andere antihistaminica van de eerste generatie, die geassocieerd zijn met een snelle ontwikkeling van tolerantie en afhankelijkheid (op dag 3 of 4 van continue dosering) en verlies van hypnotische werkzaamheid. Het is om deze reden dat, in tegenstelling tot doxepin, ze niet worden aanbevolen voor de chronische behandeling van slapeloosheid en worden geadviseerd voor slechts korte termijn behandeling (d.w.z., 1 week)., Het is niet helemaal duidelijk waarom doxepin en antihistaminica van de eerste generatie in dit opzicht verschillend zijn, maar er is gesuggereerd dat het te maken kan hebben met het gebrek aan selectiviteit voor de H1-receptor van de laatste of met het gebruik van optimale doses. In tegenstelling tot zeer-lage-dosis doxepin, hebben de meeste antihistaminica van de eerste generatie ook anticholinergic activiteit evenals bijbehorende bijwerkingen zoals droge mond, constipatie, urineretentie, en verwarring gemarkeerd., Dit geldt met name voor ouderen en antihistaminica met gelijktijdige anticholinerge effecten worden niet aanbevolen bij volwassenen ouder dan 65 jaar. Anticholinerge activiteit kan met name de slaapbevorderende effecten van H1-receptorblokkade verstoren.van
antagonisme van de H1 -, 5-HT2A -, 5-HT2C-en α1-adrenerge receptoren wordt aangenomen dat het slaapbevorderende effecten heeft en verantwoordelijk is voor de sedatieve effecten van TCA ‘ s, waaronder die van doxepine., Hoewel doxepine selectief is voor de H1-receptor bij doses lager dan 25 mg, kan blokkade van serotonine en adrenerge receptoren ook betrokken zijn bij de hypnotische effecten van doxepine bij hogere doses. Echter, in tegenstelling tot zeer lage doses doxepine, rebound slapeloosheid en sedatie overdag zijn significant frequenter dan placebo met matige doses (25 tot 50 mg/dag) van het geneesmiddel. Bovendien, een studie bleek dat hoewel dergelijke doses van doxepin verbeterde slaap maatregelen aanvankelijk, de meeste van de voordelen verloren gingen met chronische behandeling (door 4 weken)., Vanwege beperkte gegevens is echter meer onderzoek nodig naar mogelijke tolerantie-en ontwenningseffecten van matige doses doxepine. Bij deze doses doxepine kwam een droge mond, een anticholinerg effect, vaak voor (71%) en andere bijwerkingen zoals hoofdpijn (25%), verhoogde eetlust (21%) en duizeligheid (21%) werden ook vaak waargenomen, hoewel deze bijwerkingen in het desbetreffende onderzoek opvallend niet significant vaker voorkwamen dan bij placebo., In ieder geval, samen genomen, worden hogere doses doxepine dan zeer lage doses geassocieerd met een verhoogd percentage bijwerkingen evenals een duidelijk verlies van hypnotische effectiviteit bij chronische behandeling.
Doxepine bij een dosis van 25 mg/dag gedurende 3 weken bleek de cortisolspiegels met 16% te verlagen bij volwassenen met chronische slapeloosheid en de melatonineproductie met 26% te verhogen bij gezonde vrijwilligers., Bij personen met neuro-endocriene dysregulatie in de vorm van nachtelijke melatoninedeficiëntie, vermoedelijk als gevolg van chronische slapeloosheid, bleek zeer lage dosis doxepine de melatoninespiegels te herstellen tot bijna normale waarden na 3 weken behandeling. Deze bevindingen suggereren dat normalisatie van de hypothalamus–hypofyse–bijnieras en de circadiaanse slaap–waakcyclus betrokken kunnen zijn bij de gunstige effecten van doxepin op slaap en slapeloosheid.,
CYP2D6-remming edit
Doxepine is geïdentificeerd als een remmer van CYP2D6 in vivo in een onderzoek bij humane patiënten die werden behandeld met 75 tot 250 mg / dag voor depressie. Hoewel het de metabole ratio ‘ s voor sparteïne en zijn metabolieten significant veranderde, zette doxepine geen van de patiënten om naar een ander fenotype van de metaboliseerder (bijv. uitgebreid tot gemiddeld of slecht). Niettemin kan remming van CYP2D6 door doxepin van klinisch belang zijn.,
Farmacokineticsedit
AbsorptionEdit
Doxepin wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, maar tussen 55 en 87% ondergaat first-pass metabolisme in de lever, resulterend in een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 29%. Na een enkele zeer lage dosis van 6 mg zijn de piekplasmaspiegels van doxepine 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L) na 3 uur zonder voedsel en 0,951 ng/mL (3,40 nmol / L) na 6 uur met voedsel. De plasmaconcentraties van doxepine met antidepressieve doses zijn veel hoger, variërend tussen 50 en 250 ng / mL (180 tot 900 nmol/L)., Oppervlakte-onder-curve niveaus van het medicijn worden aanzienlijk verhoogd wanneer het met voedsel wordt ingenomen.
Distributiedit
Doxepine wordt wijd verspreid door het lichaam en is ongeveer 80% plasma-eiwitgebonden, specifiek aan albumine en α1-zuur glycoproteïne.
MetabolismEdit
Doxepine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever via oxidatie en N-demethylering. Zijn metabolisme is zeer stereoselectief., Op basis van in vitro onderzoek zijn de belangrijkste enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van doxepine de cytochroom P450-enzymen CYP2D6 en CYP2C19, waarbij CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4 in mindere mate ook betrokken zijn. De belangrijkste actieve metaboliet van doxepine, nordoxepine, wordt voornamelijk gevormd door CYP2C19 (>50% bijdrage), terwijl CYP1A2 en CYP2C9 in mindere mate betrokken zijn en CYP2D6 en CYP3A4 niet. Zowel doxepin als nordoxepin worden voornamelijk gehydroxyleerd door CYP2D6, en zowel doxepin als nordoxepin worden ook omgezet in glucuronideconjugaten., De eliminatiehalfwaardetijd van doxepin is ongeveer 15-18 uur, terwijl die van nordoxepin rond 28-31 uur is. Tot 10% van de Kaukasische personen vertonen aanzienlijk verminderd metabolisme van doxepine dat kan leiden tot maximaal 8-voudige verhoogde plasmaconcentraties van het geneesmiddel in vergelijking met normaal.
Nordoxepin is een mengsel van (E) en (Z) stereoisomeren vergelijkbaar met doxepine., Terwijl farmaceutische doxepine wordt geleverd in een ongeveer 85: 15 verhouding mengsel van (E)-en (Z)- stereoisomeren en de plasmaconcentraties van doxepine ongeveer hetzelfde blijven als deze verhouding bij behandeling, zijn de plasmaconcentraties van de (E)-en (Z) – stereoisomeren van nordoxepine, als gevolg van stereoselectief metabolisme van doxepine door cytochroom P450-enzymen, ongeveer 1:1.
Eliminatiedit
Doxepinewordt voornamelijk uitgescheiden in de urine en voornamelijk in de vorm van glucuronideconjugaten, waarbij minder dan 3% van een dosis onveranderd wordt uitgescheiden als doxepineof nordoxepine.,
Farmacogenetische Edit
aangezien doxepine voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19, kunnen genetische variaties binnen de genen die voor deze enzymen coderen het metabolisme beïnvloeden, wat leidt tot veranderingen in de concentraties van het geneesmiddel in het lichaam. Verhoogde concentraties van doxepine kunnen het risico op bijwerkingen, waaronder anticholinerge en bijwerkingen van het zenuwstelsel, verhogen, terwijl verminderde concentraties de werkzaamheid van het geneesmiddel kunnen verminderen.,
individuen kunnen worden onderverdeeld in verschillende typen cytochroom P450 metaboliseerders, afhankelijk van de genetische variaties die zij dragen. Deze metabolizer types omvatten slechte, intermediaire, uitgebreide, en ultrarapid metabolizers. De meeste mensen zijn uitgebreide metabolizers, en hebben “normale” metabolisme van doxepin. De slechte en intermediaire metabolizers hebben het metabolisme van de drug in vergelijking met uitgebreide metabolizers verminderd; patiënten met deze metabolizer types kunnen een verhoogde kans hebben om bijwerkingen te ervaren., Ultrarapide metaboliseerders breken doxepine veel sneller af dan extensieve metaboliseerders; patiënten met dit type metaboliseerder hebben mogelijk een grotere kans op farmacologisch falen.
in een studie werd het metabolisme van een enkelvoudige orale dosis van 75 mg doxepine beoordeeld bij gezonde vrijwilligers met genetische polymorfismen in CYP2D6 -, CYP2C9-en CYP2C19-enzymen. Bij CYP2D6 extensieve, intermediaire en trage metaboliseerders waren de gemiddelde klaringssnelheden van (e)-doxepine respectievelijk 406, 247 en 127 L/uur (~3-voudig verschil tussen uitgebreid en slecht)., Bovendien was de biologische beschikbaarheid van (E)-doxepine ongeveer 2 maal lager bij uitgebreide in vergelijking met slechte CYP2D6-metaboliseerders, wat wijst op een significante rol van CYP2D6 in het first-pass-metabolisme van (E) – doxepine. De klaring van (e) – doxepine bij langzame CYP2C9-metaboliseerders was ook significant verminderd bij 238 L/uur. CYP2C19 was betrokken bij het metabolisme van (Z)-doxepine, met klaringssnelheden van 191 L/uur bij snelle CYP2C19-metaboliseerders en 73 L/uur bij trage metaboliseerders (~2,5-voudig verschil)., Area-under-the-curve (0-48 uur) spiegels van nordoxepin waren afhankelijk van het genotype van CYP2D6 met mediane waarden van 1,28, 1,35 en 5,28 nM•L/uur in respectievelijk CYP2D6 extensieve, intermediaire en trage metaboliseerders (~4-voudig verschil tussen extensieve en arme). Samen genomen lijkt het metabolisme van doxepine sterk stereoselectief te zijn en het CYP2D6-genotype heeft een grote invloed op de farmacokinetiek van (E) – doxepine., Bovendien kunnen slechte CYP2D6-metaboliseerders, evenals patiënten die krachtige CYP2D6-remmers gebruiken (die mogelijk een uitgebreide CYP2D6-metaboliseerder kunnen omzetten in een slechte metaboliseerder), een verhoogd risico lopen op bijwerkingen van doxepine vanwege hun langzamere klaring van het geneesmiddel.
in een ander onderzoek werd het metabolisme van doxepine en nordoxepine beoordeeld bij CYP2D6 ultrasnelle, extensieve en trage metaboliseerders na een eenmalige orale dosis van 75 mg. Zij vonden tot meer dan 10-voudige variatie in totale blootstelling aan doxepin en nordoxepin tussen de verschillende groepen., De onderzoekers stelden voor dat om gelijkwaardige blootstelling te bereiken, gebaseerd op een gemiddelde dosis van 100%, de dosering van doxepine zou kunnen worden aangepast aan 250% in ultra-snelle metabolizers, 150% in uitgebreide metabolizers, 50% in intermediaire metabolizers, en 30% in slechte metabolizers.