met Marilyn Monroe in Bus Stop (1956)
Don Murray ‘ s rol als Beauregard “Beau” Decker in Bus Stop (1956) markeerde zijn filmdebuut. Hij speelde naast Marilyn Monroe, die cherie speelde, het object van zijn verlangen. Zijn prestaties als de onschuldige cowboy die vastbesloten is om Cherie te krijgen werd goed ontvangen, en hij werd genomineerd voor een BAFTA voor meest veelbelovende nieuwkomer en voor de Academy Award voor Beste Mannelijke Bijrol.,in 1957, hij starred as reserved, trouwde boekhouder Charlie Sampson in the Bachelor Party. Hetzelfde jaar speelde hij in een van zijn meest succesvolle rollen, die van Johnny Pope in het drama a Hatful of Rain. Ondanks de intentie van regisseur Fred Zinnemann om de acteur te typeren als de komische broer Polo, stond Murray erop om de hoofdrol te spelen. Zo portretteerde hij Johnny Pope, een morfineverslaafde Koreaanse oorlogsveteraan. De film was een van de eerste om de effecten van drugsgebruik op de verslaafden en degenen om hem heen te laten zien.,hij speelde als een gechanteerde Amerikaanse senator in Advice & Consent (1961), een filmversie van een Pulitzer Prize-winnende roman van Allen Drury. De film werd geregisseerd door Otto Preminger en acteurs Murray tegenover Henry Fonda en Charles Laughton. Hij speelde ook samen met Steve McQueen in de film Baby the Rain Must Fall (1965) en speelde de aap-hatende gouverneur Breck in Conquest of the Planet of the Apes (1972).in 1976 speelde Murray in de film Deadly Hero., Naast acteren, Murray regisseerde een film gebaseerd op het boek The Cross and the Switchblade (1970) met Pat Boone en Erik Estrada.met Eva Marie Saint in a Hatful of Rain (1957) Murray speelde met Otis Young in de baanbrekende ABC western televisieserie The Outcasts (1968-1969) met een Interraciaal premiejager team in het post-Amerikaanse Westen van de Burgeroorlog.in 1979 speelde hij als Sid Fairgate in de langlopende soapserie Knots Landing., Hij schreef ook twee afleveringen van het programma in 1980. In 1981 besloot Murray om de serie na twee seizoenen te verlaten om zich te concentreren op andere projecten, maar sommige bronnen zeggen dat hij een salarisgeschil achterliet. De dood van het personage was opmerkelijk op het moment, omdat het werd beschouwd als zeldzaam om een ster karakter te doden. De dood kwam in de tweede aflevering van seizoen drie, volgend op seizoen twee cliffhanger waarin Sid ‘ s Auto careened off a cliff., Om de kijkers te laten twijfelen dat het personage was overleden, werd Murray vermeld in de credit sequentie voor seizoen drie; in feite, seizoen drie onthulde dat Fairgate de duik van de klif had overleefd (dus tijdelijk geruststellend de kijkers), maar stierf kort daarna in het ziekenhuis. Hoewel hij zich effectief distantieerde van de serie daarna, Murray later bijgedragen aan een interview segment voor Knots Landing: Together Again, een reünie special gemaakt in 2005.