Algemene farmacologie
renale hantering van natrium en water
om de werking van diuretica te begrijpen, moet eerst worden bekeken hoe de nier vocht filtert en urine vormt. De volgende discussie en bijbehorende illustratie geven een eenvoudig overzicht van hoe de nier omgaat met water en elektrolyten. Voor meer gedetailleerde uitleg, in het bijzonder met betrekking tot ion en vloeistof beweging door de renale tubulaire cellen, moet de lezer een fysiologie handboek te raadplegen.,
als bloed door de nier stroomt, gaat het over in glomerulaire haarvaten die zich in de cortex (buitenste zone van de nier) bevinden. Deze glomerulaire haarvaten zijn zeer goed doorlaatbaar voor water en elektrolyten. Glomerulaire capillaire hydrostatische druk drijft (filters) water en elektrolyten in Bowman ‘ s ruimte en in de proximale convoluting tubule (PCT). Ongeveer 20% van het plasma dat in de glomerulaire haarvaten terechtkomt, wordt gefilterd (zogenaamde filtratiefractie)., De PCT, die in de cortex ligt, is de plaats van natrium, water en bicarbonaat transport van het filtraat (urine), over de tubuluswand, en in het interstitium van de cortex. Ongeveer 65-70% van het gefilterde natrium wordt verwijderd uit de urine gevonden in de PCT (dit wordt genoemd natrium reabsorptie). Dit natrium wordt isosmotisch opnieuw geabsorbeerd, wat betekent dat elke molecule natrium die opnieuw geabsorbeerd wordt, vergezeld gaat van een molecuul water., Als de tubulus duikt in de medulla, of middelste zone van de nier, de tubulus wordt smaller en vormt een lus (lus van Henle) die terug naar de cortex als de dikke opstijgende ledemaat (TAL) die reist terug naar de buurt van de glomerulus. Omdat het interstitium van de medulla zeer hyperosmotisch is en de lus van Henle doorlaatbaar is voor water, wordt water opnieuw geabsorbeerd uit de lus van Henle en in het medullaire interstitium. Dit verlies van water concentreert de urine in de lus van Henle.,
De TAL, die ondoordringbaar is voor water, heeft een cotransportsysteem dat natrium, kalium en chloride reabsorbeert in een verhouding van 1:1:2. Ongeveer 25% van de natriumbelasting van het oorspronkelijke filtraat wordt opnieuw geabsorbeerd aan de TAL. Van de TAL stroomt de urine in de distale convoluterende tubulus (DCT), een andere plaats van natriumtransport (~5% via een natriumchloride cotransporter) in het corticale interstitium (de DCT is ook ondoordringbaar voor water)., Ten slotte duikt de tubulus terug in het medulla als het opvangkanaal en vervolgens in het nierbekken waar het zich aansluit bij andere opvangkanalen om de nier als ureter te verlaten. Het distale segment van het DCT en het bovenste opvangkanaal heeft een transporter die natrium (ongeveer 1-2% van de gefilterde belasting) reabsorbeert in ruil voor kalium-en waterstofionen, die in de urine worden uitgescheiden. Het is belangrijk om twee dingen op te merken over deze transporter., Ten eerste is de activiteit ervan afhankelijk van de tubulaire concentratie van natrium, zodat wanneer natrium hoog is, meer natrium opnieuw wordt geabsorbeerd en meer kalium-en waterstofionen worden uitgescheiden. Ten tweede wordt deze transporter geregeld door aldosteron, dat een mineralocorticoid hormoon is dat door de bijnierschors wordt afgescheiden. Verhoogde aldosteron stimuleert de reabsorptie van natrium, wat ook het verlies van kalium en waterstofion aan de urine verhoogt. Tot slot wordt water opnieuw geabsorbeerd in het verzamelde kanaal door speciale poriën die worden gereguleerd door antidiuretisch hormoon, dat wordt vrijgegeven door de achterste hypofyse., ADH verhoogt de permeabiliteit van het opvangkanaal naar water, wat leidt tot verhoogde waterreabsorptie, een meer geconcentreerde urine en verminderde urine-uitstroom (antidiurese). Bijna al het oorspronkelijk gefilterde natrium wordt opnieuw geabsorbeerd door de nieren, zodat minder dan 1% van het oorspronkelijk gefilterde natrium in de uiteindelijke urine blijft.
mechanismen van diuretische geneesmiddelen
diuretische geneesmiddelen verhogen de urineproductie door de nieren (d.w.z. bevorderen diurese). Dit wordt bereikt door te veranderen hoe de nier omgaat met natrium., Als de nieren meer natrium uitscheiden, neemt de wateruitscheiding ook toe. De meeste diuretica produceren diurese door de reabsorptie van natrium in verschillende segmenten van het renale tubulaire systeem te remmen. Soms wordt een combinatie van twee diuretica gegeven omdat dit beduidend effectiever kan zijn dan een van beide verbindingen alleen (synergetisch effect). De reden hiervoor is dat één nefronsegment de gewijzigde natriumreabsorptie in een ander nefronsegment kan compenseren; daarom verhoogt het blokkeren van meerdere nefronplaatsen de werkzaamheid aanzienlijk.,
lisdiuretica remmen de natrium-kalium-chloride cotransporter in de dikke opgaande ledemaat (zie bovenstaande figuur). Deze transporter absorbeert gewoonlijk ongeveer 25% van de natriumbelasting; daarom kan remming van deze pomp leiden tot een significante verhoging van de distale tubulaire concentratie van natrium, verminderde hypertoniciteit van het omringende interstitium en minder waterreabsorptie in het opvangkanaal. Deze veranderde hantering van natrium en water leidt tot zowel diurese (verhoogd waterverlies) als natriurese (verhoogd natriumverlies)., Door in te werken op de dikke opgaande ledemaat, die een significante fractie van natriumreabsorptie verwerkt, lisdiuretica zijn zeer krachtige diuretica. Deze geneesmiddelen induceren ook de renale synthese van prostaglandinen, wat bijdraagt aan hun renale werking, waaronder de toename van de renale bloedstroom en de herverdeling van de renale corticale bloedstroom.
thiazidediuretica, het meest gebruikte diureticum, remmen de natriumchloride-transporter in de distale tubulus., Omdat deze transporter normaal gesproken slechts ongeveer 5% van gefilterd natrium reabsorbeert, zijn deze diuretica minder werkzaam dan lisdiuretica bij het produceren van diurese en natriurese. Niettemin zijn ze voldoende krachtig om te voldoen aan vele therapeutische behoeften die een diureticum vereisen. Hun mechanisme hangt af van de renale prostaglandineproductie.,
omdat lus en thiazidediuretica de natriumafgifte naar het distale segment van de distale tubulus verhogen, verhoogt dit het kaliumverlies (mogelijk hypokaliëmie veroorzakend) omdat de verhoging van de distale tubulaire natriumconcentratie de aldosterongevoelige natriumpomp stimuleert om de natriumreabsorptie te verhogen in ruil voor kalium-en waterstofionen, die in de urine verloren gaan. Het verhoogde waterstofionenverlies kan tot metabole alkalose leiden., Een deel van het verlies van kalium-en waterstofion door lus-en thiazidediuretica is het gevolg van de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, die optreedt als gevolg van een verminderd bloedvolume en arteriële druk. Verhoogde aldosteron stimuleert de natriumreabsorptie en verhoogt de uitscheiding van kalium-en waterstofionen in de urine.
Er is een derde klasse diureticum dat kaliumsparende diuretica wordt genoemd. In tegenstelling tot lus-en thiazidediuretica werken sommige van deze geneesmiddelen niet direct in op natriumtransport., Sommige geneesmiddelen in deze klasse antagoneren de werking van aldosteron (aldosteronreceptorantagonisten) in het distale segment van de distale tubulus. Dit zorgt ervoor dat meer natrium (en water) in het opvangkanaal terechtkomen en in de urine worden uitgescheiden. Ze worden K + – sparende diuretica genoemd omdat ze geen hypokaliëmie produceren zoals de lus en thiazidediuretica. De reden hiervoor is dat door het remmen van aldosteron-gevoelige natriumreabsorptie, minder kalium en waterstof ion worden uitgewisseld voor natrium door deze transporter en dus minder kalium en waterstof verloren gaan aan de urine., Andere kaliumsparende diuretica remmen direct natriumkanalen geassocieerd met de aldosterongevoelige natriumpomp en hebben daarom vergelijkbare effecten op kalium en waterstofion als de aldosteronantagonisten. Hun mechanisme hangt af van de renale prostaglandineproductie. Omdat deze klasse van diureticum relatief zwakke effecten op de totale natriumbalans heeft, worden ze vaak gebruikt in combinatie met thiazidediuretica of lisdiuretica om hypokaliëmie te helpen voorkomen.,
koolzuuranhydraseremmers remmen het transport van bicarbonaat uit de proximale ingewikkelde tubulus naar het interstitium, wat leidt tot minder natriumreabsorptie op deze plaats en dus tot meer natrium -, bicarbonaat-en waterverlies in de urine. Dit zijn de zwakste diuretica en worden zelden gebruikt bij hart-en vaatziekten. Hun belangrijkste gebruik is bij de behandeling van glaucoom.