Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), het optische Dextro–isomeer van medetomidine, is een farmacologisch selectieve α2-agonist met sedatieve, anxiolytische en analgetische eigenschappen, die uitgebreid is onderzocht bij volwassenen in verschillende settings1377-1383 maar slechts in beperkte mate bij kinderen.Dexmedetomidine behoort tot dezelfde klasse van sedatieve/anxiolytische/analgetica als clonidine, maar verschilt van clonidine doordat de affiniteit voor α2 in vergelijking met α1-receptoren acht keer groter is., In anesthesie en intensive care, wordt deze agent momenteel ontwikkeld als IV kalmerend middel voor procedurele sedatie en als een verdovingsmiddel adjunct tijdens chirurgie. Het benutten van dexmedetomidine ‘ s grotere selectiviteit voor α2 receptoren biedt een nieuwe en interessante nieuwe medicatie voor ons farmacologisch armamentarium.
Dexmedetomidine oefent zijn effecten uit op talrijke orgaansystemen via α-adrenoceptoren. Deze sympathische adrenoceptoren worden gecategoriseerd als α1-en α2-receptoren, gebaseerd op receptorselectiviteit.,1390 de laatste zijn verder onderverdeeld in drie subtypes: A2A, A2B en A2C adrenoceptoren volgens ligandbinding. De α2-agonisten zoals dexmedetomidine binden alle drie de receptorsubtypen, hoewel de binding van het receptorsubtype kan variëren met de dosis dexmedetomidine. De α2-adrenoceptoren activeren reacties door G-eiwitten te activeren. De gemeenschappelijke weg voor de effectorrespons op dexmedetomidine is sympatholyse of onderdrukking van het sympathische zenuwstelsel., Afhankelijk van de specifieke geactiveerde receptor kunnen α2-agonisten hypotensie, bradycardie, sedatie, analgesie, verzwakking van rillingen en een aantal andere fysiologische reacties veroorzaken.
De α2-adrenoceptoren bevinden zich overal in het lichaam. In het CZS bevinden ze zich voornamelijk in de locus ceruleus, het ruggenmerg en autonome zenuwen. De CZS-manifestaties van α2-agonisten omvatten sedatie en Anxiolyse, die beide worden gemedieerd via de locus ceruleus. Sedatie kan ook gemedieerd worden door een α2-agonist remming van de oplopende noradrenaline routes., Analgesie wordt voornamelijk via het ruggenmerg gemedieerd, hoewel er aanwijzingen zijn dat supraspinale en perifere zenuwen ook aan dit effect kunnen bijdragen. Cardiovasculaire manifestaties van α2 adrenoceptoren omvatten acties op het hart en op de perifere vasculatuur.1390 de primaire werking van α2-adrenoceptoren op het hart is een chronotroop effect waarbij de hartslag vertraagt door het blokkeren van de cardioacceleratorzenuwen en door het vergroten van de vagale activiteit. De α2-agonistische werking op de autonome ganglia omvat een afnemende sympathische uitstroom, wat leidt tot hypotensie en bradycardie., De werking op de perifere vasculatuur hangt af van de dosis dexmedetomidine: vasodilatatie is het resultaat van sympatholyse, die bij lage doses optreedt, en vasoconstrictie is het resultaat van directe werking op gladde spieren bij hoge doses. In het perifere zenuwstelsel bevinden α2-adrenoceptoren zich op zowel de presynaptische als de postsynaptische juncties.1390 de presynaptische en postsynaptische effecten van α2-agonisten verminderen de afgifte van noradrenaline en remmen de sympathische activiteit., Andere manifestaties van α2 adrenoceptoren omvatten remming van rillingen en het bevorderen van diurese, hoewel de mechanismen waardoor deze worden bewerkstelligd ongrijpbaar blijven.1390,1391
De VOORKEURSWEG voor toediening van dexmedetomidine is de I.V. – weg, hoewel andere zijn onderzocht. Bij kinderen leidde de farmacokinetiek van een 10 minuten durende IV-infusie van dexmed-etomidine, 0,33, 0,66 of 1 µg/kg, 1389 tot een snelle herindeling (α-fase) halfwaardetijd van 9 minuten en een langzame (β-fase) eliminatiefase met een halfwaardetijd van 2 uur, vergelijkbaar met die bij volwassenen.,1378,1381,1383,1391-1393 er lijkt geen dosisafhankelijke kinetiek te zijn bij kinderen. Dexmedetomidine bindt 93% aan eiwitten bij kinderen,1389, 1391 aan albumine en α1-zuur glycoproteïne. De farmacokinetiek van dexmedetomidine is ook onderzocht na parenterale (IM), buccale en orale toediening.1394 parenterale bevalling leverde vergelijkbare kinetiek op als IV, buccale gaf een biologische beschikbaarheid van 82% en orogastric gaf slechts een biologische beschikbaarheid van 16%. Gegevens van volwassenen wijzen op beperkte effecten van nierfalen op de kinetiek van dexmedetomidine.,Dexmedetomidine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, met 40% gemetaboliseerd door CYP450 2D6 iso-enzym.Na metabolisme tot methyl-en glucuronideconjugaten wordt 95% van dexmedetomidine via de nieren geëlimineerd.Er lijkt geen bewijs te zijn dat dexmed-etomidine interfereert met de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die substraten zijn voor het metabolisme van CYP450 2D6.1396
Dexmedetomidine is geformuleerd als een geconcentreerde oplossing in een dosis van 2 mL., Na verdunning met een normale zoutoplossing, Ringer-lactaatoplossing of D5W tot een geschikte concentratie, kan dexmedetomidine worden toegediend via een spuitpomp. De huidige doseringsaanbevelingen voor dexmedetomidine beginnen met een oplaaddosis gevolgd door een infusie,1386,1387,1389, hoewel sommigen de oplaaddosis overslaan tijdens algemene anesthesie en alleen een constante infusie toedienen. De aanbevolen oplaaddosis is 1 µg/kg dexmedetomidine geïnfundeerd gedurende 10 minuten, hoewel oplaaddoses tussen 0,5 en 2,5 µg/kg zijn gemeld.,600,1386-1388,1397 het doel van het injecteren van de oplaaddosis gedurende 10 minuten (in tegenstelling tot een snelle IV bolus) is om de ernst van de hypertensie die kan optreden bij bolustoediening te verminderen. Na voltooiing van de oplaaddosis dient dexmedetomidine te worden geïnfundeerd met een dosis van 0,5 tot 1 µg/kg/uur.,600,1386-1388,1397 (opmerking: dexmedetomidine wordt geïnfundeerd in microgram per kilogram per uur, niet in microgram per kilogram per minuut)1203-1206,1214 in de Verenigde Staten is dexmedetomidine alleen goedgekeurd voor infusie tot 24 uur, hoewel er gegevens zijn die de hemodynamische stabiliteit aantonen, zelfs na infusies van langere duur.1398
farmacodynamische effecten van dexmedetomidine zijn grondig onderzocht bij volwassenen, terwijl bij kinderen de eerste publicaties anekdotisch waren, in de vorm van case reports.,1384-1387 recenter hebben onderzoeken bij kinderen zowel de farmacokinetiek als een aantal farmacodynamische effecten beschreven in gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken.600,1388,1389 in vergelijking met propofol voor sedatie tijdens MRI zorgt dexmedetomidine voor voldoende sedatie tijdens de scan, maar heeft het een trager herstelprofiel.1398,1399 een van de belangrijkste voordelen van dexmedetomidine ten opzichte van andere sedativa is de ademhalingseffecten, die minimaal zijn bij volwassenen en kinderen.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 dexmed-etomidine Blunt weliswaar de CO2-responscurve,maar 1401 het leidt niet tot extreme hypoxie of hypercapnie. De ademhalingssnelheid, de CO2-spanning en de zuurstofverzadiging blijven in het algemeen gehandhaafd tijdens sedatie van dexmedetomidine bij kinderen.600,1388,1389
daarentegen veroorzaken de cardiovasculaire effecten van dexmedetomidine enige bezorgdheid. Dexmedetomidine verlaagt de hartfrequentie bij kinderen op een dosisafhankelijke manier.1382,1383,1387,1389 dit effect wordt toegeschreven aan een centraal gemedieerde sympathische terugtrekking, wat resulteert in ongereguleerde cholinerge activiteit., Bradycardie is gemeld bij zuigelingen die werden behandeld met dexmed-etomidine, waarbij de traagste hartslag werd gemeld bij een zuigeling die ook digoxine had gekregen.Door de dosis dexmedetomidine te verlagen, herstelt u de hartslag tot normale waarden. Toediening van anticholinergica of andere geneesmiddelen om de hartslag te verhogen tijdens dexmedetomidine-geïnduceerde bradycardie was gewoonlijk niet vereist. Andere aritmieën dan bradycardie en sinus aritmie zijn niet gemeld met dexmed-etomidine bij kinderen.,
Dexmedetomidine verhoogt de systolische bloeddruk bij grote doses bij volwassenen tijdelijk en verlaagt vervolgens de systolische bloeddruk naarmate de dosis afneemt; beide reacties treden op dosisafhankelijke wijze op.1377,1380,1382,1383 bij kinderen zijn tijdelijke stijgingen van de bloeddruk niet gemeld, hoewel dosisafhankelijke verlagingen van de systolische bloeddruk algemeen zijn gemeld.Het verlagen van de dosis dexmedetomidine en het toedienen van een bolus van een evenwichtige zoutoplossing herstelt de bloeddruk bij kinderen tot normale waarden; de noodzaak van vasopressoren is niet gemeld.,
het kwantificeren van het MACSPARENDE effect van dexmedetomidine is moeilijk gebleken. In drie studies is het MAC van isofluraan of sevofluraan bij volwassenen geschat bij twee doses dexmedetomidine; hoge (0,6-0,7 ng/mL) en lage (0,36-0,3 ng/mL) dosis.1383,1403,1404 het MACSPARENDE effect van hoge doses dexmedetomidine varieerde van 17% tot 50% en dat van lage doses dexmedetomidine van 0% tot 35%. Daarom is het moeilijk om het exacte MAC-reductieeffect van dexmedetomidine op sevofluraan en isofluraan bij volwassenen te voorspellen. Vergelijkbare gegevens bij kinderen zijn niet beschikbaar.,
Dexmedetomidine biedt een interessante kwaliteit van sedatie die opwinding met zachte stimulatie mogelijk maakt.1389 het gebrek aan ademhalingsdepressie onderscheidt dit kalmerend middel van opioïden, benzodiazepines en andere sedativa. Het is onderzocht voor sedatie bij kinderen voor een aantal verschillende doeleinden, waaronder radiologische procedures zoals MRI.600,1386-1388
Dexmedetomidine zorgt voor een bescheiden mate van analgesie, waardoor de behoefte aan opioïden en andere analgetica wordt verminderd, maar niet volledig wordt verdrongen. Verscheidene studies toonden aan dat het opioïdenbehoefte tijdens chirurgie spaart.,1381,1391,1405
de effecten op het CZS van dexmedetomidine zijn onderzocht bij dieren en gedeeltelijk bij mensen.De gegevens suggereren dat dexmedetomidine de cerebrale bloedstroom vermindert door direct vasoconstrictie van de gladde spieren van de cerebrale bloedvaten en indirect via een neuraal path-effect op de bloedvaten. Bij mensen verlaagt dexmedetomidine de cerebrale bloedstroom met 30% zoals bepaald door positron emissie tomografie en Doppler metingen van de middelste cerebrale slagader., Interessant is dat met behulp van Doppler-metingen van de cerebrale bloedvaten bij volwassen vrijwilligers zowel de CO2-respons als de autoregulatie van de cerebrale bloedstroom werden behouden. Wanneer dexmedetomidine werd geïnfundeerd voordat een inhalatieanestheticum werd geïntroduceerd, verzwakte dexmedetomidine de cerebrale vasodilatatie die door het inhalatieanestheticum werd geïnduceerd.
de interactie tussen dexmedetomidine en het opgeroepen potentieel is tot op heden slechts in beperkte mate onderzocht. Dexmedetomidine onderdrukt de sensorische opgewekte potentialen, maar voor het grootste deel zijn de potentialen voldoende voor evaluaties.,1407 evenzo zijn motorisch geïnduceerde potentialen dosisafhankelijk verminderd tijdens dexmedetomidine-infusie, maar zijn niettemin meetbaar.Er zijn verdere studies nodig om de effecten van dexmedetomidine op het opgeroepen potentieel bij kinderen volledig op te helderen.
Emergence delirium is een interessant vervolg gebleken na anesthesie met sevofluraan en desfluraan bij kinderen.1409 een aantal medicijnen is getoond om de weerslag van delirium na anesthesie met inbegrip van dexmedetomidine te verminderen.,1410 Dexmedetomidine vermindert de incidentie van agitatie na anesthesie met sevofluraan: na een infusie van dexmedetomidine (0,2 µg/kg/uur) werd het herstel niet verlengd 1411 terwijl na een enkele dosis van 0,5 µg/kg 5 minuten voor het einde van de operatie het ontstaan werd verlengd.Er zijn aanvullende studies nodig om de kosten-batenverhouding voor deze indicatie te beoordelen.
de interactie tussen dexmedetomidine en neuromusculaire blokkade is onderzocht tijdens een evenwichtige anesthesie met propofol en alfentanil.,Bij volwassenen verlaagde dexmedetomidine de twitch respons (T1) na rocuronium 7%, hoewel dit niet klinisch belangrijk werd geacht. De huidige gegevens onderbouwen geen klinisch significante interactie tussen dexmedetomidine en neuromusculaire blokkade.