klinische farmacologie
werkingsmechanisme
de werking van ibandronaat op botweefsel is gebaseerd op zijn affiniteit voor hydroxyapatiet, dat deel uitmaakt van de minerale matrix van bot. Ibandronaat remt de osteoclastactiviteit en vermindert de botresorptie en-turnover. Bij postmenopauzale vrouwen vermindert het de verhoogde snelheid van botomzetting, wat gemiddeld leidt tot een nettowinst in botmassa.,
farmacodynamiek
osteoporose wordt gekenmerkt door een verminderde botmassa en een verhoogd risico op fracturen, meestal aan de wervelkolom, heup en pols. De diagnose kan worden bevestigd door een bevinding van lage botmassa, bewijs van fractuur op röntgenfoto, een voorgeschiedenis van osteoporotische fractuur, of lengte verlies of kyfose indicatief voor wervelfractuur. Hoewel osteoporose bij zowel mannen als vrouwen voorkomt, komt het het meest voor bij vrouwen na de menopauze. Bij gezonde mensen zijn botvorming en resorptie nauw met elkaar verbonden; oud bot wordt geresorbeerd en vervangen door nieuw gevormd bot., Bij postmenopauzale osteoporose overtreft botresorptie de botvorming, wat leidt tot botverlies en een verhoogd risico op fracturen. Na de menopauze neemt het risico op fracturen van de wervelkolom en de heup toe; ongeveer 40% van de 50-jarige vrouwen zal tijdens hun resterende levens een osteoporose-gerelateerde fractuur ervaren.,
BONIVA veroorzaakte biochemische veranderingen die wijzen op een dosisafhankelijke remming van botresorptie, waaronder afname van biochemische markers van botcollagedegradatie (zoals deoxypyridinoline en Vernet C-telopeptide van type I collageen) in het dagelijkse dosisbereik van 0,25 mg tot 5 mg en eenmaandelijkse doses van 100 mg tot 150 mg bij postmenopauzale vrouwen.
behandeling met 2.,5 mg dagelijks BONIVA resulteerde in een afname van biochemische markers van bot turnover, waaronder urinair C-terminaal telopeptide van type I collageen (uCTX) en serum osteocalcine, tot concentraties die vergelijkbaar waren met die bij premenopauzale vrouwen. Veranderingen in markers van botvorming werden later waargenomen dan veranderingen in resorptiemarkers, zoals verwacht, vanwege de gekoppelde aard van botresorptie en-vorming. Behandeling met 2,5 mg dagelijks BONIVA verlaagde de uctx-spiegels binnen 1 maand na aanvang van de behandeling en verlaagde de osteocalcinespiegels binnen 3 maanden., Markers voor botomzetting bereikten een nadir van ongeveer 64% onder de uitgangswaarden na 6 maanden behandeling en bleven stabiel bij voortgezette behandeling tot 3 jaar. Na stopzetting van de behandeling is er een terugkeer naar het baseline percentage van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose.
in een 1 jaar durend onderzoek waarin eenmaal per maand vs.eenmaal per dag orale doseringsschema ‘ s werden vergeleken, was de mediane daling van de serum CTX waarden ten opzichte van de uitgangswaarde -76% voor patiënten behandeld met het eenmaal per maand regime van 150 mg en -67% voor patiënten behandeld met het dagelijks regime van 2,5 mg., In een 1 jaar durende preventiestudie waarin BONIVA 150 mg eenmaal per maand werd vergeleken met placebo, was de mediane, placebo-gecorrigeerde afname van sCTX -49,8%.
farmacokinetiek
absorptie
de absorptie van oraal ibandronaat vindt plaats in het bovenste maagdarmkanaal. De plasmaconcentraties nemen dosislineair toe tot de orale inname van 50 mg en stijgen niet-lineair boven deze dosis.
Na orale toediening varieerde de tijd tot maximaal waargenomen plasma-ibandronaatconcentraties van 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) bij nuchtere gezonde postmenopauzale vrouwen., De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van 2,5 mg ibandronaat was ongeveer 0,6% in vergelijking met intraveneuze toediening. De mate van absorptie wordt beïnvloed door voedsel of dranken (anders dan gewoon water). De orale biologische beschikbaarheid van ibandronaat is met ongeveer 90% verminderd wanneer BONIVA gelijktijdig wordt toegediend met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid waargenomen bij nuchtere personen. Er is geen significante afname van de biologische beschikbaarheid wanneer ibandronaat ten minste 60 minuten voor een maaltijd wordt ingenomen., Echter, zowel de biologische beschikbaarheid als het effect op de botmineraaldichtheid (BMD) worden verminderd wanneer voedsel of dranken minder dan 60 minuten na een dosis ibandronaat worden ingenomen.
distributie
na absorptie bindt ibandronaat snel aan het bot of wordt het uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het schijnbare terminale verdelingsvolume ten minste 90 L en de hoeveelheid dosis die via het bot uit de circulatie wordt verwijderd, wordt geschat op 40% tot 50% van de circulerende dosis. De in vitro eiwitbinding in humaan serum was 99,5% tot 90.,9% over een ibandronaatconcentratiebereik van 2 tot 10 ng/mL in één studie en ongeveer 85,7% over een concentratiebereik van 0,5 tot 10 ng / mL in een andere studie.
metabolisme
Ibandronaat ondergaat geen metabolisme in de lever en remt het cytochroom P450-systeem in de lever niet. Ibandronaat wordt geëlimineerd door renale excretie. Uit een onderzoek bij ratten blijkt dat de secretieweg van ibandronaat geen bekende zure of basische transportsystemen bevat die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere geneesmiddelen. Er zijn geen aanwijzingen dat ibandronaat bij mensen wordt gemetaboliseerd.,
eliminatie
het gedeelte van ibandronaat dat niet via botabsorptie uit de circulatie wordt verwijderd, wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden (ongeveer 50% tot 60% van de geabsorbeerde dosis). Niet-geabsorbeerd ibandronaat wordt onveranderd geëlimineerd in de ontlasting.
De plasma-eliminatie van ibandronaat is multiphasisch. De renale klaring en distributie over het bot zijn verantwoordelijk voor een snelle en vroege daling van de plasmaconcentraties, waarbij 10% van de Cmax wordt bereikt binnen 3 of 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening., Dit wordt gevolgd door een tragere klaringsfase, omdat ibandronaat vanuit het bot weer in het bloed wordt herverdeeld. De waargenomen schijnbare terminale halfwaardetijd voor ibandronaat is over het algemeen afhankelijk van de bestudeerde dosis en de gevoeligheid van de test. De waargenomen schijnbare terminale halfwaardetijd voor de tablet 150 mg ibandronaat na orale toediening aan gezonde postmenopauzale vrouwen varieert van 37 tot 157 uur.
totale klaring van ibandronaat is laag, met gemiddelde waarden tussen 84 en 160 mL / min., Renale klaring (ongeveer 60 mL/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) is verantwoordelijk voor 50% tot 60% van de totale klaring en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Het verschil tussen de schijnbare totale en renale klaring weerspiegelt waarschijnlijk de botopname van het geneesmiddel.
specifieke populaties
Pediatrie
De farmacokinetiek van ibandronaat is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.,
geriatrisch omdat van ibandronaat niet bekend is dat het wordt gemetaboliseerd, wordt verwacht dat het enige verschil in eliminatie van ibandronaat voor geriatrische patiënten versus jongere patiënten verband houdt met progressieve leeftijdsgerelateerde veranderingen in de nierfunctie.
geslacht
de biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandronaat zijn vergelijkbaar bij zowel mannen als vrouwen.
ras
farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet onderzocht.,
nierfunctiestoornis
nierklaring van ibandronaat bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornis is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).
na een enkelvoudige dosis van 0,5 mg ibandronaat door intraveneuze toediening hadden patiënten met een CLcr 40 tot 70 mL/min een 55% hogere blootstelling (AUC∞) dan de blootstelling waargenomen bij patiënten met een CLcr van meer dan 90 mL / min. Bij patiënten met een CLcr van minder dan 30 mL/min was de blootstelling meer dan tweemaal zo hoog als bij gezonde proefpersonen (zie dosering en toediening).,
leverfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van ibandronaat te beoordelen bij patiënten met leverfunctiestoornis omdat ibandronaat niet wordt gemetaboliseerd in de humane lever.
Geneesmiddeleninteractiestudies
producten die calcium en andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, waaronder melk, voedsel en antacida, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van ibandronaat, wat overeenkomt met bevindingen in dierstudies.,
H2-blokkers
een farmacokinetisch interactieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat 75 mg ranitidine (25 mg intraveneus geïnjecteerd 90 en 15 minuten voor en 30 minuten na toediening van ibandronaat) de orale biologische beschikbaarheid van 10 mg ibandronaat met ongeveer 20% verhoogde. Deze mate van toename wordt niet klinisch relevant geacht.
Dierfarmacologie
dierstudies hebben aangetoond dat ibandronaat een remmer is van osteoclast-gemedieerde botresorptie., In de Schenk assay bij groeiende ratten remde ibandronaat de botresorptie en verhoogde het botvolume, gebaseerd op histologisch onderzoek van de tibiale metafysen. Er was geen bewijs van verminderde mineralisatie bij de hoogste dosis van 5 mg/kg/dag (subcutaan), die 1000 keer de laagste anti-resorptiedosis van 0,005 mg/kg/dag in dit model is, en 5000 keer de optimale anti-resorptiedosis van 0,001 mg/kg/dag bij de oude geovariectomiseerde rat. Dit wijst erop dat het onwaarschijnlijk is dat BONIVA, toegediend in therapeutische doses, osteomalacie induceert.,
langdurige dagelijkse of eenmaal per maand intermitterende toediening van ibandronaat aan geovariectomiseerde ratten of apen werd geassocieerd met suppressie van de bot turnover en toename van de botmassa. Bij zowel ratten als apen werden de wervelkolom BMD, de trabeculaire dichtheid en de biomechanische sterkte dosisafhankelijk verhoogd bij doses tot 15 maal de aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens van 2,5 mg, of cumulatieve maandelijkse doses tot 8 maal (rat) of 6 maal (aap) de aanbevolen eenmaal per maand orale dosis voor de mens van 150 mg, gebaseerd op vergelijking van het lichaamsoppervlak (mg/m2) of de oppervlakte onder de curve (AUC)., Bij apen behield ibandronaat de positieve correlatie tussen botmassa en sterkte aan de ellepijp en de femurhals. Nieuw bot dat in aanwezigheid van ibandronaat werd gevormd, had een normale histologische structuur en vertoonde geen mineralisatiedefecten.,
Klinische Studies
Behandeling Van Postmenopauzale Osteoporose
in een Dagelijkse Dosering
De effectiviteit en veiligheid van BONIVA werden aangetoond in een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, multinationale studie (Behandeling-Onderzoek) 2946 vrouwen in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die waren gemiddeld 21 jaar postmenopauze, die had lumbale wervelkolom BMD 2 tot 5 SD hieronder de premenopauzale gemiddelde (T-score) in minstens één wervel , en die had 1 tot en met 4 prevalente wervelfracturen. BONIVA werd geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg per dag en 20 mg met tussenpozen., De belangrijkste uitkomstmaat was het optreden van nieuwe radiografisch gediagnosticeerde wervelfracturen na 3 jaar behandeling. De diagnose van een incidentele wervelfractuur was gebaseerd op zowel kwalitatieve diagnose door de radioloog als kwantitatief morfometrisch criterium. Het morfometrische criterium vereiste twee voorvallen: een relatieve lengteverhouding of een relatieve lengtevermindering in een wervellichaam van ten minste 20%, samen met een absolute lengtevermindering van ten minste 4 mm. Alle vrouwen kregen 400 internationale eenheden vitamine D en 500 mg calciumsupplementen per dag.,
Effect op Fractuurincidentie
BONIVA 2,5 mg per dag verminderde significant de incidentie van nieuwe wervelfracturen (primaire werkzaamheidsmaat) en van nieuwe en verergerende wervelfracturen. In de loop van het 3 jaar durende onderzoek was het risico op wervelfracturen 9,6% bij de met placebo behandelde vrouwen en 4,7% bij de vrouwen behandeld met BONIVA 2,5 mg (p<0,001) (zie Tabel 3).,
Tabel 3 Effect van BONIVA op de incidentie van wervelfracturen in het 3 jaar durende onderzoek naar osteoporosebehandeling*
botmineraaldichtheid (BMD)
BONIVA verhoogde significant de BMD van de lumbale wervelkolom en heup in vergelijking met behandeling met placebo. In het 3 jaar durende osteoporosebehandelingsonderzoek veroorzaakte BONIVA 2,5 mg per dag verhogingen van de BMD van de lumbale wervelkolom die progressief waren gedurende 3 jaar behandeling en statistisch significant waren ten opzichte van placebo op 6 maanden en op alle latere tijdstippen. De BMD van de lumbale wervelkolom nam toe met 6,4% na 3 jaar behandeling met 2.,5 mg BONIVA per dag vergeleken met 1,4% in de placebogroep. Tabel 4 toont de significante toenames in BMD gezien bij de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter in vergelijking met placebo.
Tabel 4 gemiddelde procentuele verandering in BMD vanaf Baseline tot eindpunt bij patiënten die dagelijks werden behandeld met BONIVA 2,5 mg of Placebo in het 3 jaar durende Osteoporosebehandelingsonderzoek*
Bothistologie
de effecten van BONIVA 2,5 mg per dag op bothistologie werden geëvalueerd in biopsieën van de iliacekam van 16 vrouwen na 22 maanden behandeling en 20 Vrouwen na 34 maanden behandeling.,
de histologische analyse van botbiopten toonde bot van normale kwaliteit en geen indicatie van osteomalacie of een mineralisatiedefect.
eenmaal per maand dosering
De werkzaamheid en veiligheid van BONIVA eenmaal per maand werden aangetoond in een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal, non-inferioriteitsonderzoek bij 1602 vrouwen in de leeftijd van 54 tot 81 jaar, die gemiddeld 18 jaar na de menopauze waren en een L2-L4 lumbale wervelkolom BMD T-score hadden van minder dan -2,5 SD bij aanvang., De belangrijkste uitkomstmaat was de vergelijking van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in de BMD van de lumbale wervelkolom na 1 jaar behandeling met eenmaal per maand ibandronaat (100 mg, 150 mg) tot dagelijks ibandronaat (2,5 mg). Alle patiënten kregen 400 internationale eenheden vitamine D en 500 mg calciumsupplementen per dag.
preventie van postmenopauzale osteoporose
dagelijkse dosering
de veiligheid en werkzaamheid van BONIVA 2.,5 mg per dag voor de preventie van postmenopauzale osteoporose werd aangetoond in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 2 jaar durend onderzoek (preventiestudie) bij 653 postmenopauzale vrouwen zonder osteoporose bij aanvang. Vrouwen waren 41 tot 82 jaar oud, waren gemiddeld 8,5 jaar postmenopauze, en hadden lumbale wervelkolom BMD t-scores hoger dan -2,5. Vrouwen werden gestratificeerd naar tijd sinds de menopauze (1 tot 3 jaar, langer dan 3 jaar) en baseline lumbale wervelkolom BMD (T-score: groter dan -1, -1 tot -2,5). In het onderzoek werd dagelijks BONIVA vergeleken met drie dosisniveaus (0,5 mg, 1,0 mg,2.,5 mg) met placebo. Alle vrouwen kregen 500 mg calciumsupplement per dag.
de primaire graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in BMD van de lumbale wervelkolom na 2 jaar behandeling. BONIVA2, 5 mg per dag resulteerde in een gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom met 3,1% vergeleken met placebo na 2 jaar behandeling. Toenames in BMD werden waargenomen na 6 maanden en op alle latere tijdstippen. Ongeacht de tijd sinds de menopauze of de mate van reeds bestaand botverlies, resulteerde behandeling met BONIVA in een hogere BMD-respons op de lumbale wervelkolom in vergelijking met placebo voor alle vier de baseline-strata .,
vergeleken met placebo verhoogde behandeling met BONIVA 2,5 mg per dag de BMD van de totale heup met 1,8%, de femurhals met 2,0% en de trochanter met 2,1%.
eenmaal per maand dosering
de veiligheid en werkzaamheid van BONIVA 150 mg eenmaal per maand voor de preventie van postmenopauzale osteoporose werden aangetoond in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 1-jarig onderzoek (maandelijks preventieonderzoek) bij 160 postmenopauzale vrouwen met een lage botmassa bij aanvang (t-score van -1 tot -2,5). Vrouwen van 46 tot 60 jaar waren gemiddeld 5,4 jaar na de menopauze., Alle vrouwen kregen dagelijks 400 internationale eenheden vitamine D en 500 mg calciumsupplementen.
de primaire graadmeter voor de werkzaamheid was de relatieve verandering in BMD aan de lumbale wervelkolom na 1 jaar behandeling. BONIVA 150 mg eenmaal per maand resulteerde in een gemiddelde toename van de BMD in de lumbale wervelkolom van 4.12% (95% – betrouwbaarheidsinterval 2.96 – 5.28) in vergelijking met placebo na 1 jaar behandeling (p<0.0001), gebaseerd op een 3.73% en -0.39% gemiddelde verandering in BMD van de nulmeting in de 150 mg eenmaal per maand BONIVA en placebo groepen, respectievelijk., De BMD op andere skeletplaatsen was ook verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarden.