Abstract
de prostaat is een androgeenafhankelijk orgaan. De toename, de groei, de homeostase, en de functie van de prostaat zijn grotendeels afhankelijk van de intraprostatische en serumconcentraties van androgenen. Daarom zijn androgenen essentieel voor de fysiologische groei van prostaatepitheel. Prostaatkanker, de tweede belangrijkste doodsoorzaak voor mannen, is ook androgeen afhankelijk, en androgeensuppressie is de steunpilaar van de behandeling voor geavanceerde en metastatische ziekte., Bij gemetastaseerde ziekte is androgeensuppressie een palliatieve behandeling die leidt tot een mediane progressievrije overleving van 18-20 maanden en een totale overleving van 24-36 maanden. Theoretisch zal de meerderheid van de patiënten hormoon-refractaire ziekte ontwikkelen op voorwaarde dat ze niet aan andere oorzaken zullen sterven. Hoewel de androgen afschaffing therapie met significante en soms duurzame reacties kan worden geassocieerd, wordt het niet beschouwd als een behandeling, en zijn potentiële doeltreffendheid wordt verder beperkt door een reeks significante en hinderlijke bijwerkingen veroorzaakt door de afschaffing van androgens., Deze effecten hebben potentieel aanzienlijke gevolgen voor een verscheidenheid aan parameters van het dagelijks leven en kunnen de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verder verminderen. Dit overzicht richt zich op de etiologie van deze bijwerkingen en geeft informatie over de preventie en behandeling ervan.
1. Inleiding
naar schatting zijn er in de VS bijna 2,8 miljoen mannen met een voorgeschiedenis van prostaatkanker, en in 2012 zullen nog eens 241.740 gevallen worden gediagnosticeerd ., Androgeen deprivatie therapie (ADT) is ongetwijfeld de steunpilaar van de behandeling voor symptomatische metastatische prostaatkanker. Hoewel ADT-indicaties beperkt zijn tot de palliatie van symptomatische metastasen, wordt ADT veel gebruikt bij mannen met een biochemische (PSA) terugval na radicale prostatectomie, lokaal gevorderde ziekte, lymfeknoopmetastasen en ook asymptomatische metastatische ziekte . ADT wordt ook vaak gebruikt in combinatie met externe beam radiotherapie (EBRT) voor intermediaire tot hoog risico prostaatkanker gevallen om de reacties op radiotherapie te verbeteren ., In totaal, wordt geschat dat ongeveer 40% van de patiënten gediagnosticeerd met prostaatkanker ADT binnen 6 maanden na diagnose zal ontvangen .
hoewel er geen twijfel over bestaat dat ADT werkzaam is in het vertragen van ziekteprogressie en het verlichten van symptomen van gemetastaseerde ziekte, wordt ADT geassocieerd met meerdere en significante bijwerkingen. Gezien dit, is het Attent om patiënten aan ADT slechts toe te wijzen wanneer dit nodig is en zijn implementatie te vertragen om de patiënten wat van de geassocieerde morbiditeit te sparen verbonden aan androgen terugtrekking., Echter, studies hebben aangetoond dat vroege versus uitgestelde initiatie van ADT gunstig is voor patiënten met gevorderde ziekte. Een Significant overlevingsvoordeel van vroege hormonale therapie is waargenomen bij patiënten met asymptomatische gemetastaseerde ziekte, klierpositieve maar klinisch gelokaliseerde ziekte na radicale prostatectomie en lymfadenectomie, en gevorderde lokale/regionale ziekte tijdens en na radiotherapie ., Aanvullend bewijs ter ondersteuning van een vroege start van de behandeling werd geleverd door de studie van de Medical Research Council bij 938 patiënten met lokaal gevorderde of asymptomatische gemetastaseerde prostaatkanker. De patiënten kregen ofwel een onmiddellijke behandeling met orchiectomie of een LHRH-agonist versus dezelfde behandeling uitgesteld tot symptomen optraden. Ontwikkeling van extraskeletale metastasen, pathologische botfracturen, ruggenmergcompressie en ureterische obstructie kwam tweemaal zo vaak voor in de uitgestelde behandelingsgroep. De totale overleving was significant verlengd bij de patiënten die vroeg werden behandeld .,
gezien de huidige rol van ADT en de groeiende indicaties ervan bij de behandeling van prostaatkanker, zijn er zorgen geuit die relevant zijn voor de gedocumenteerde bijwerkingen van deze behandeling en het algehele effect ervan op de kwaliteit van leven (QoL). ADT gaat gepaard met een reeks bijwerkingen en toxiciteiten., En terwijl de seksuele bijwerkingen met inbegrip van verlies van libido en erectiele dysfunctie goed worden erkend en worden verwacht, zijn veranderingen in lichaamssamenstelling (gynaecomastie, gewichtstoename, verminderde spiermassa en spiertonus, en verhoging van buikvet), cognitieve defecten (geheugenverlies) en metabolische stoornissen (hyperglycemie, veranderd lipoproteïneprofiel, verminderde insulinegevoeligheid, en osteoporose) minder algemeen erkende bijwerkingen van ADT. Bovendien kan zowel de diagnose van prostaatkanker als ADT zelf psychosociaal welzijn negatief beïnvloeden en leed veroorzaken., Artsen dienen zich bewust te zijn van verreikende gevolgen van ADT en dienen strategieën voor het voorkomen en beheersen van toxiciteiten op te nemen in de routinepraktijk .
2. Het is algemeen bekend dat het” Flare ” – fenomeen
LHRH-agonisten gedurende de eerste week van de behandeling een stijging van de serumtestosteronspiegels veroorzaken als gevolg van de eerste stimulatie van LHRH-receptoren, het zogenaamde “flare” – fenomeen. Het opvlamfenomeen werd beschouwd als de oorzaak van significante gevolgen als LHRH-agonisten worden toegediend aan mannen met een groot-volume gemetastaseerde ziekte.,
Er zijn echter grote verschillen met betrekking tot de frequentie en ernst van acute klinische progressie die het gevolg kunnen zijn van de testosteronpiek. De klinische gevolgen van het flare-fenomeen worden geacht te worden voorkomen door gelijktijdige toediening van anti-androgenen. Antiandrogenen remmen het stimulerende effect van de testosteronpiek op het niveau van de androgeenreceptor, hoewel er geen duidelijke consensus is over de vraag of antiandrogenen routinematig aan alle patiënten moeten worden gegeven tijdens de eerste maand van LHRH-therapie om flare-reacties te voorkomen .,
een recente studie bij 1566 patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker die werden behandeld met LHRH-agonisten toonde aan dat antiandrogentherapie vóór LHRH-agonisten niet in verband werd gebracht met verschillen in fracturen, compressie van het ruggenmerg, obstructie van de blaasuitlaat of narcotische voorschriften. De percentages van ruggemergcompressie of-fractuur waren <1% in de eerste 30 dagen na het begin van de behandeling met de LHRH-agonist, ongeacht het gebruik van antiandrogeen .
3., Opvliegers
het symptoom van opvliegers is een van de meest voorkomende en vroeg beschreven bijwerkingen van ADT, aangezien het door Huggins en Hodges in 1941 werd gemeld bij 9 van de eerste 21 prostaatkankerpatiënten ooit die ADT ondergingen. Opvliegers worden veroorzaakt door ongepaste stimulatie van thermoregulerende centra in de hypothalamus, wat resulteert in perifere vasodilatatie . Opvliegers worden door patiënten beschreven als de perceptie van intense warmte en daaropvolgende afkoeling, blozen van de huid, transpiratie, en koude rillingen in het bovenste deel van het lichaam, meestal de nek en het gezicht., Geassocieerde symptomen kunnen angst en hartkloppingen zijn. Opvliegers duren meestal een paar seconden tot enkele minuten, maar kunnen tot 20 minuten aanhouden. Veel patiënten melden slechts milde gevolgen van hun symptomen en ervaren deze slechts sporadisch. Echter, sommige patiënten ervaren meerdere opvliegers elke dag en melden significant effect op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven .
Relevant voor de etiologie van dit fenomeen, opvliegers bij mannen onder ADT ontwikkelen als gevolg van de acute terugtrekking van geslachtshormonen, vergelijkbaar met wat er gebeurt bij vrouwen bij het begin van de menopauze., Er is gespeculeerd dat androgen terugtrekking verstoort het evenwicht van de neurotransmitters verhogen van de niveaus van neurotransmitters, noradrenaline en serotonine, en hormonen, met inbegrip van testosteron. Dit effect wordt op zijn beurt gepostuleerd om het homeostatische mechanisme van de thermoregulerende centra in de preoptische zone van de hypothalamus te dereguleren .
de incidentie van opvliegers, die in de loop van de ADT niet afnemen, bedraagt bijna 80%. Echter, de incidentie van opvliegers lijkt substantieel, zelfs bij mannen die niet onder ADT of chirurgische castratie., De resultaten van een onderzoek toonden aan dat een derde van de niet-gecastreerde mannen in de leeftijd van 55-75 jaar last had van opvliegers, van wie 15% last had van hinderlijke opvliegers .
behandelingsopties voor opvliegers omvatten een verscheidenheid aan opties variërend van oestrogenen tot antidepressiva, anticonvulsiva en zelfs acupunctuur. Volgens een recent overzicht, verstrekken diethylstilbestrol, megestrolacetaat, en cyproteroneacetaat de grootste doeltreffendheid, tot een meer dan 75% daling van het aantal opvliegers, hoewel deze verbetering met het risico van hinderlijke bijwerkingen komt ., Nochtans, aangezien cyproterone een drug is die voor de behandeling van prostate kanker wordt goedgekeurd, kon zijn gebruik zich in hormonale therapie mengen, en medroxyprogesterone zou de standaardbehandeling voor opvliegers in mensen kunnen worden beschouwd die androgen afschaffing voor prostate kanker ondergaan .
oestrogenen, in het bijzonder DES (0,5–1 mg/dag), is effectief gebleken bij het verlichten van opvliegers bij 75-90% van de mannen, hoewel bezorgdheid over de veiligheid van deze middelen werd geuit gezien de hoge incidentie van pijnlijke gynaecomastie .,
megestrolacetaat, een progesteronderivaat, bereikte een afname van 85% in opvliegers, vergeleken met een afname van 21% bij patiënten onder placebo. Er is een behandelingskuur van 2-3 weken nodig om een maximale symptomatische reductie te verkrijgen, met symptomatische verlichting gedurende enkele weken na de behandeling . Het aanvankelijke enthousiasme voor megestrolacetaat is enigszins getemperd door rapporten van verhogingen van serum PSA niveaus met daaropvolgende daling van PSA niveaus op zijn terugtrekking . Daarom, hoewel het medicijn effectief is, moeten PSA-spiegels nauwlettend worden gevolgd tijdens de behandeling.,
nieuwere antidepressiva, met name selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIs-paroxetine 10 mg/dag) en serotonine-noradrenaline heropnameremmers (SNRIs-venlafaxine 37,5 mg/dag), zouden opvliegers kunnen verlichten door het serotoninegehalte te verhogen en door het neurotransmittermilieu in het thermoregulerende Centrum te veranderen . Daarom is er een reden om aan te nemen dat ze ook de frequentie en ernst van blozen bij mannen met prostaatkanker onder ADT kunnen verminderen ., Een matig effect van beide SSRI ‘s/SNRI’ s op opvliegers is te verwachten, maar er zijn geen resultaten van RCT ‘ s beschikbaar .
Gabapentine, een gamma-aminoboterzuuranaloog, werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van epilepsie en neuropathische pijn. Nochtans, bleek het effectief in het controleren van opvliegers in vrouwen met borstkanker, en om die reden werd het ook getest in mannen onder ADT. Recente gegevens over langdurige behandeling toonden aan dat de effecten van gabapentine dosisafhankelijk waren, wat leidde tot een matige afname van de frequentie van opvliegers met matige bijwerkingen .
4., Seksuele disfunctie
ADT induceert veranderingen in serumtestosteron die kunnen leiden tot veranderingen in zowel seksueel verlangen als functie. De overgrote meerderheid van mannen onder ADT zal ontwikkelen variabele graden van erectiestoornissen als gevolg van het gebrek aan androgenen. De twee belangrijkste voorspellende factoren voor ED na ADT waren leeftijd >70 en aanwezigheid van diabetes mellitus ., Ongetwijfeld, ED kan aanzienlijk invloed hebben op het gevoel van eigenwaarde, zelfperceptie, en de kwaliteit van leven van jongere, seksueel actieve mannen, vooral wanneer in combinatie met de bijwerkingen van ADT op spier-en vetverdeling . Erectiestoornissen kunnen worden behandeld met zowel farmacologische middelen als mechanische apparaten, waaronder fosfodiësteraseremmers, vacuümapparaten of penisinjecties van vasoactieve middelen. Responspercentages voor farmacotherapie variëren van matig tot goed.,
hoewel deze farmacologische en mechanische benaderingen het vermogen om een erectie te bereiken kunnen herstellen, beperkt het extra verlies van libido als gevolg van de behandeling vaak de motivatie van patiënten om de behandeling voort te zetten om erecties te herstellen . Onlangs, is het voorzichtige gebruik van oestrogenen ook voorgesteld voor de verbetering van zowel seksuele interesse als ED in deze mannen .
5. Skeletmorbiditeit
Skeletmorbiditeit in de vorm van botmetastasen, botpijn, osteoporose en geassocieerde fragiliteitsfracturen is een last voor mannen met gevorderde en gemetastaseerde prostaatkanker onder ADT., Het is een bekend feit dat bot turnover en ontwikkeling androgeen gemedieerd zijn. Androgeen deprivatie veroorzaakt een 3-5% jaarlijkse daling van de botmineraaldichtheid (BMD) en prostaatkankerpatiënten op ADT hebben een 6-17% lagere BMD dan eugonadal mannen met prostaatkanker .
Er is een geschatte tot zesvoudige toename per jaar van het risico op fracturen voor mannen onder ADT in vergelijking met controles als gevolg van de ADT-geïnduceerde osteoporose . Het risico op fracturen neemt cumulatief toe met de duur van de ADT vanaf 5% 5 jaar na aanvang van de ADT en tot 20% 10 jaar na aanvang van de ADT ., Verrassend genoeg is het totale risico op fracturen ook hoog bij mannen met prostaatkanker die niet met ADT worden behandeld; het geschatte relatieve risico (95% BI) dat mannen met prostaatkanker vergelijkt met de populatie–controlegroepen was 1,35 (1,26–1,44) voor femurhals fracturen en 1,33 (1,23-1,44) voor intertrochanterische fracturen .
in ieder geval is een fractuur een mijlpaal in het leven van mannen met prostaatkanker onder ADT., Heupfracturen bij mannen ouder dan 75 jaar om welke reden dan ook dragen een sterftecijfer van 30%, terwijl botfracturen bij patiënten met prostaatkanker in verband zijn gebracht met ongunstige algehele overlevingsresultaten .
daarom is androgeenablatie een oorzaak van skeletgerelateerde voorvallen geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit, zelfs bij patiënten met niet-metastatische prostaatkanker., Risicofactoren voor osteoporotische fracturen omvatten de duur van ADT (>3 jaar), leeftijd (voornamelijk door verlaagde testosteronspiegels), etniciteit (blanke patiënten lopen een groter risico), roken, lagere BMI en geneesmiddelen (bijv. glucocorticoïden) .
5.1., Behandeling ter vermindering van botverlies en Skeletgerelateerde voorvallen
Lifestyle modificaties die van toepassing zijn op alle mannen onder ADT, ongeacht hun botstatus, omvatten regelmatige lichte gewichtheffen of resistentieoefeningen, stoppen met roken, het beperken van alcohol-en cafeïneconsumptie, en vitamine D-en calciumsuppletie .
de behandeling van ADT-geïnduceerde osteopenie en osteoporose is de laatste jaren een gebied van significante evolutie geweest, aangezien botgerichte therapieën recentelijk het middelpunt zijn geweest van aanzienlijk onderzoek en geneesmiddelontwikkeling., Osteoclast is erkend als een gevalideerd therapeutisch doel in de behandeling van prostaatkanker. Osteoclastremming met bisfosfonaten vermindert het risico op skeletaandoeningen bij mannen met castratieresistente prostaatkanker die gemetastaseerd is naar het bot. Remming van de osteoclastactiviteit verbetert de botmineraaldichtheid, een surrogaat voor het risico op osteoporotische fracturen. Bisfosfonaten van de Late generatie, zoals zoledroninezuur (Zometa, Novartis Technology) lijken de botresorptie aanzienlijk te verminderen en de BMD bij prostaatkankerpatiënten onder ADT te verhogen ., Zoledroninezuur heeft ook werkzaamheid laten zien in het voorkomen van botmetastasen en skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten onder ADT die het risico op pathologische fracturen na 20 maanden behandeling met een factor 7 verminderden . Bepaalde voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen bij het gebruik van zoledroninezuur; het risico op osteonecrose van de kaak is verder beperkt als patiënten wordt gevraagd af te zien van tandheelkundige ingrepen tijdens de behandeling, terwijl de dosis en toediening van het geneesmiddel (3 mL intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten) moeten worden aangepast voor patiënten op CKD.,
wat preventiestrategieën betreft, zijn BMD-screening van alle mannen op ADT bij baseline en verdere jaarlijkse of tweejaarlijkse evaluaties aanbevolen door sommige auteurs, hoewel routinematige BMD-tests niet de regel zijn . Er bestaat geen twijfel dat de BMD nauwlettend moet worden gecontroleerd bij patiënten onder ADT, aangezien gegevens suggereren dat een lage BMD (-score > 2,5, of >1 in combinatie met andere risicofactoren) vóór aanvang van de ADT wijst op een hoog risico op Volgende niet-metastatische fracturen. BMD-scores van >2.,De behandeling dient onmiddellijk te worden gestart.
andere hormonale therapieën getest op hun potentiële voordelen in botbescherming zijn oestrogeentherapie met middelen zoals diethylstilbestrol. Het is echter aangetoond dat oestrogenen het risico op het ontstaan van osteoporose even effectief verminderen als bisfosfonaten, met een constant risico op cardiovasculaire bijwerkingen. De Studies met de modulatoren van de oestrogeenreceptor hebben ook veelbelovende voorlopige resultaten opgeleverd .,
momenteel zijn echter zoledroninezuur (Zometa, Novartis Oncology), een nieuwere generatie bisfosfonaat, en denosumab (XGEVA, Amgen) de enige op het bot gerichte therapieën die solide aanwijzingen hebben opgeleverd voor het verminderen van het risico op skeletgebeurtenissen (SRE ‘ s) bij mannen met botmetastasen en een stijgende PSA-spiegel ondanks een testosteronspiegel <50 ng/dL (castratie-resistente prostaatkanker (CRPC)).,
Denosumab (XGEVA, Amgen) heeft onlangs goedkeuring gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om skeletgerelateerde voorvallen bij kankerpatiënten met vaste tumoren en botmetastasen te voorkomen. Hetzelfde geneesmiddel dat in bepaalde Europese landen onder de handelsnaam Prolia op de markt wordt gebracht, is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van osteoporose. Denosumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat zich richt op receptoractivator voor nucleaire factor kB ligand (RANKL). RANKL is een belangrijke mediator van osteoclastactiviteit en botvernietiging; daarom onderdrukt zijn neutralisatie de osteoclastactiviteit.,
De tijd tot de eerste botmetastase en het risico op symptomatische botmetastase waren significant beter bij behandeling met denosumab in vergelijking met placebo, zoals is aangetoond in een fase III-studie waarin 1432 mannen met CRPC werden opgenomen, geen botmetastasen, en ten minste één kenmerk consistent met een hoog risico op de ontwikkeling van botmetastasen (PSA ≥ 8 ng / mL of PSA-verdubbelingstijd ≤ 10 maanden) . Denosumab was significant werkzamer dan zoledroninezuur in het verminderen van skeletgerelateerde voorvallen in een fase III-studie met 1904 castratieresistente prostaatkankerpatiënten in 39 landen .,
resultaten uit dezelfde groep hebben ook aangetoond dat denosumab effectief is in het vertragen van botmetastase bij mannen met niet-metastatische castratieresistente prostaatkanker. Denosumab verhoogde significant de botmetastasevrije overleving met een mediaan van 4,2 maanden en vertraagde ook significant de tijd tot de eerste botmetastase in vergelijking met placebo zonder echter enig effect op de totale overleving . Denosumab verhoogt de botmassa van de lumbale wervelkolom, heup en radius en vermindert het risico op wervelfracturen bij mannen die ADT krijgen voor niet-metastatische prostaatkanker .,
andere mogelijke voordelen van denosumab zijn subcutane toediening. Ook het bijwerkingenprofiel verschilt. Er zijn geen zorgen over de veiligheid van de nieren met denosumab, dus er zijn geen vereisten voor niermonitoring, wat een belangrijke vereiste is voor de behandeling van bisfosfonaten.
bèta-emitterende radiofarmaceutica zijn veelbelovend voor het verminderen van pijn als gevolg van gemetastaseerde ziekte. Lopende klinische onderzoeken omvatten Alfa-emitterende radium-223, de endotheline-a-receptorantagonisten atrasentan en zibotentan, en proto-oncogene tyrosine-eiwitkinase (SRC) – remmer dasatinib ., Duidelijk, de evaluatie die aan de gang is van de wijziging van signalerende proteã nen en cytokines die tot de ontwikkeling en de vooruitgang van androgen-onafhankelijke kanker van de prostaat (AICP) leiden is belangrijk en zal een focus voor verscheidene jaren zijn te komen.
6. Anemie
het verband tussen androgenen en erytropoëse is al enkele decennia bekend. Androgenen stimuleren het hematopoëtische systeem via mechanismen zoals stimulering van de afgifte van erytropoëtine, verhoging van de beenmergactiviteit en ijzeropname in de rode cellen ., Mannen met gevorderde of metastatische prostaatkanker zijn gevoelig voor het ontwikkelen van bloedarmoede als gevolg van verschillende oorzaken. Bloedarmoede kan worden veroorzaakt door ofwel bloedverlies als gevolg van directe infiltratie van de blaas of vervanging van het beenmerg van metastatische ziekte. Bovendien verhoogt testosteron de productie van erytrogenese-stimulerende eiwitten. Daarom kan ADT in de vorm van LHRH-agonisten anemie veroorzaken of verergeren door indirect de erytropoëse te remmen., Androgeendeprivatietherapie, hetzij in de vorm van niet-steroïdale antiandrogenen (NSA ‘ s), hetzij door LHRH-agonisten en chirurgische castratie, wordt geassocieerd met een >10% daling van de hemoglobinewaarden bij de meeste mannen met prostaatkanker, en symptomatische anemie bij ≈10% van de patiënten. Twee jaar androgen onderdrukking resulteerde in een statistisch significante daling van Hb, die, echter, geen klinisch duidelijk nadelig effect op de drie kwaliteit van leven domeinen had .
Studies hebben aangetoond dat s.c., toediening van recombinant humaan erytropoëtine (150 E/kg driemaal per week) is een effectieve behandeling voor de behandeling van slecht verdragen anemie bij mannen met androgeenonafhankelijke prostaatkanker, waarbij een stijging van de hemoglobineconcentraties met meer dan 10% wordt bereikt .
7. Psychologische en cognitieve effecten
hormonale therapie blijkt ook neurologische stoornissen te veroorzaken, die zich manifesteren door een verminderde cognitieve functie, stemming en gevoel van eigenwaarde, terwijl ze ook een negatief effect hebben op het geheugen en de aandacht ., Lage niveaus van testosteron worden significant geassocieerd met depressie bij oudere mannen en testosteronvervanging lijkt depressieve symptomen bij dergelijke patiënten te verminderen. Bijgevolg, depressie lijkt vaak voor te komen bij mannen met prostaatkanker . Cognitieve bijwerkingen zijn bijna onmiddellijk zichtbaar, zoals aangetoond in een recente 3 maanden durende neoadjuvante studie en lijken reversibel te zijn na het voltooien van de behandeling; soms zijn de effecten echter slechts gedeeltelijk reversibel na 1 jaar ., Aan de andere kant, onlangs een kleine studie van 18 patiënten die 12 maanden van androgen afschaffing ontvangen onthulde behoud van globale cognitieve prestaties en er niet in geslaagd om stoornis van cognitieve functie waar te nemen .
hoge-dosis oestrogenen kunnen ook worden gebruikt om de cognitieve effecten van androgeenablatie te verminderen, maar de voordelen hiervan moeten worden afgewogen tegen het algemeen erkende risico op cardiovasculaire voorvallen .,
Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd optreden van depressie, angst, lage beeldwaarneming van het zelflichaam, slaapstoornissen en verminderde levenskwaliteit bij patiënten met prostaatkanker die adjuvante androgeendeprivatietherapie (ADT) ondergaan . Een gecombineerd resistentie / aërobe oefenprogramma kan leiden tot een significante verbetering van vermoeidheid en cognitieve functie .
hoewel depressie is gemeld na een diagnose van PC, is het niet duidelijk of ADT leidt tot depressie of verergert., In een studie met 257 patiënten met niet-gemetastaseerde CaP die ADT gedurende 1 jaar kregen, werd geen verband aangetoond tussen verergering van depressieve symptomen bij niet-depressieve of depressieve patiënten met niet-gemetastaseerde prostaatkanker . Hoewel de depressie verbonden aan ADT typisch niet aan kalmeringsmiddelen reageert, worden deze algemeen voorgeschreven aan prostate kankerpatiënten.
8., Metabool syndroom en cardiovasculaire morbiditeit
metabole veranderingen veroorzaakt door testosteron suppressie kunnen de mechanismen beïnvloeden die ten grondslag liggen aan de hoge frequentie van cardiovasculaire aandoeningen die is waargenomen bij sommige mannen onder ADT. Er zijn zorgen geuit over het welzijn van, met name oudere, mannen op AST omdat er bewijs is dat ADT kan leiden tot een symptoomcomplex consistent met het metabool syndroom. Dit syndroom wordt geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden als gevolg van een myocardinfarct, zelfs bij afwezigheid van bekende hart-en vaatziekten of diabetes .,
sommige van deze androgeendeprivatie therapiegerelateerde metabole veranderingen (obesitas, insulineresistentie en verhoogde triglyceriden) overlappen kenmerken van het metabool syndroom. Echter, in tegenstelling tot het metabool syndroom, androgen deprivatie therapie verhoogt onderhuids vet en hoge dichtheid lipoproteïne cholesterol . Toremifene is getoond om het lipidenprofiel te verbeteren, terwijl metformine aan levensstijlinterventies wordt gekoppeld een veilige behandelingsoptie voor ongunstige metabolische veranderingen is .,
klinisch bewijs uit twee studies ondersteunt deze associatie tussen ADT en cardiovasculaire morbiditeit . De verhoogde cardiovasculaire toxiciteit werd verondersteld te worden gemedieerd door veranderingen in lipoproteïnen, arteriële stijfheid en verlenging van het QT-interval .
een recente studie heeft eerdere bevindingen bevestigd die suggereren dat het gebruik van ADT geassocieerd is met een eerder optreden van fatale MIs bij mannen van 65 jaar of ouder die 6 maanden worden behandeld in vergelijking met mannen die niet met ADT worden behandeld .,
ADT bleek ook de oorzaak te zijn van verminderde spierkracht als gevolg van het katabole effect. Spierzwakte en verminderde cognitieve functie worden geassocieerd met een eerdere afname van de functionele capaciteit van het individu, waardoor het zelfstandig leven in gevaar komt en bijgevolg de kwaliteit van leven afneemt . Dagelijkse lichaamsbeweging wordt beschouwd als de belangrijkste levensstijl wijziging in het vermijden van deze gevolgen van ADT zoals is aangetoond in relevante studies .
9., Het minimaliseren van Androgeendeprivatie bijwerkingen
Er is groeiend bewijs dat ADT het psychosociale welzijn van mannen negatief beïnvloedt (bijv. het veroorzaken van seksuele disfunctie, lichamelijke feminisatie) en fysieke gezondheid (bijv. het verhogen van het risico op osteoporose en metabool syndroom). Hoewel strategieën voor het beheer van de meeste bijwerkingen bestaan, is het niet duidelijk dat patiënten profiteren van deze kennis.,
een recente studie toonde aan dat meer dan 70% van de 79 nieuw voorgeschreven ADT-patiënten niet wist dat bloedarmoede, geheugenproblemen, verlies van lichaamshaar en depressie na de behandeling kunnen optreden. Bovendien waren meer dan 50% zich niet bewust van significante potentiële bijwerkingen zoals verminderde spiermassa, osteoporose, verhoogd risico op breuken, gewichtstoename, genitale krimp en gynaecomastie . Het gebrek aan bewustzijn van ADT-bijwerkingen kan gedeeltelijk verklaren waarom ADT momenteel leidt tot een significante afname van de kwaliteit van leven van patiënten en hun partners.,
verhoogde herkenning van de bijwerkingen heeft geleid tot strategieën om complicaties geassocieerd met ADT te minimaliseren. Verbeterde inspanningen om patiënten te informeren over de behandeling bijwerkingen en coping strategieën kan resulteren in een betere psychosociale en fysieke gezondheid voor CaP patiënten die ADT. Pogingen om ADT nadelige gevolgen te verminderen omvatten intermitterende hormonale therapie en methodes om hoeveelheid intracellular androgens te verminderen zonder de doorgevende testosteronniveaus te verminderen.,
vanwege de bijwerkingen geassocieerd met ADT, is de optie van intermitterende ADT-therapie geëvalueerd als maatstaf om de morbiditeit van de behandeling te verminderen. Het is redelijk om aan te nemen dat zowel de acute als de chronische complicaties van LHRH-agonisten zouden worden verbeterd door therapie in een intermitterende modus te geven. Prostaatkanker is vatbaar voor controle door intermitterende androgen afschaffing, die deze patiënten betere kwaliteit van leven tijdens tijd van therapie, met verminderde giftigheid en kosten verlenen ., In een recente studie, zijn terugkeer van potentie en resolutie van bloedarmoede bereikt met intermitterende ADT . Toch is de onopgeloste kwestie of de overleving van prostaatkanker negatief wordt beïnvloed door intermitterende therapie. Momenteel zijn er lopende studies rechtstreeks vergelijken continu met intermitterende hormonale therapie regimes. Een van deze studies vergelijkt intermitterende ADT met continue ADT bij mannen met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde prostaatkanker ., Met betrekking tot bijwerkingen, is er bewijsmateriaal dat intermitterende ADT vroege bijwerkingen zoals opvliegers, seksuele activiteit, en vermoeidheid verbetert, hoewel zijn effect op bijwerkingen op lange termijn onduidelijk blijft .
belangenconflict
De auteurs van het papier verklaren dat zij geen directe financiële relatie hebben met de commerciële identiteiten die in hun papier worden genoemd en die kunnen leiden tot een belangenconflict voor een van de auteurs.