CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., De amlodipinecomponent van Azor remt de transmembrane influx van calciumionen in de gladde spieren van de bloedvaten en de hartspier, en de Olmesartan medoxomilcomponent van Azor blokkeert de vasoconstrictieve effecten van angiotensine II.
Amlodipine
experimentele gegevens suggereren dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als aan niet-hydropyridinebindingsplaatsen bindt. De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spieren zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen., Amlodipine remt selectief de instroom van calciumionen door celmembranen, met een groter effect op de gladde spiercellen van de bloedvaten dan op de hartspiercellen. In vitro kunnen negatieve inotrope effecten worden gedetecteerd, maar dergelijke effecten zijn niet waargenomen bij intacte dieren bij therapeutische doses. Amlodipine beïnvloedt de serumcalciumconcentratie niet. Binnen het fysiologische pH-bereik is amlodipine een geïoniseerde verbinding (pKa = 8.,6), en zijn kinetische interactie met de calciumkanaalreceptor wordt gekenmerkt door een geleidelijke snelheid van associatie en dissociatie met de receptorbindingsplaats, resulterend in een geleidelijk begin van effect.
Amlodipine is een perifere arteriële vaatverwijder die direct inwerkt op de gladde spieren van de bloedvaten om een vermindering van de perifere vasculaire weerstand en een verlaging van de bloeddruk te veroorzaken.
Olmesartan medoxomil
angiotensine II wordt gevormd uit angiotensine I in een reactie die gekatalyseerd wordt door angiotensineconverterend enzym (ACE, kininase II)., Angiotensine II is de belangrijkste pressor van het renine-angiotensinesysteem, met effecten zoals vasoconstrictie, stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron, cardiale stimulatie en renale reabsorptie van natrium. Olmesartan blokkeert de vasoconstrictieve effecten van angiotensine II door selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor in de gladde spieren van de bloedvaten te blokkeren. De werking is daarom onafhankelijk van de routes voor de synthese van angiotensine II.,
een AT2-receptor wordt ook in veel weefsels gevonden, maar het is niet bekend dat deze receptor geassocieerd is met cardiovasculaire homeostase. Olmesartan heeft meer dan 12.500 maal meer affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
blokkade van het renine-angiotensinesysteem met ACE-remmers, die de biosynthese van angiotensine II van angiotensine I remmen, is een mechanisme van veel geneesmiddelen die gebruikt worden om hypertensie te behandelen. De inhibitors van ACE remmen ook de degradatie van bradykinin, een reactie die ook door ACE wordt gekatalyseerd., Omdat olmesartan ACE (kininase II) niet remt, heeft het geen invloed op de respons op bradykinine. Of dit verschil klinisch relevant is, is nog niet bekend.
blokkade van de angiotensine II-receptor remt de negatieve feedback van angiotensine II op de reninesecretie, maar de resulterende verhoogde plasmarenineactiviteit en circulerende angiotensine II-spiegels overstijgen het effect van olmesartan op de bloeddruk niet.,
farmacodynamiek
Amlodipine
na toediening van therapeutische doses aan patiënten met hypertensie, veroorzaakt amlodipine vasodilatatie, wat resulteert in een verlaging van de bloeddruk in liggende en in staande houding. Deze bloeddrukdalingen gaan niet gepaard met een significante verandering in de hartslag of plasmacatecholaminespiegels bij chronische dosering.
bij chronische eenmaal daagse orale toediening wordt de antihypertensieve effectiviteit ten minste 24 uur gehandhaafd. Plasmaconcentraties correleren met effect bij zowel jonge als oudere patiënten., De omvang van de bloeddrukdaling met amlodipine is ook gecorreleerd met de verhoging van de hoogte vóór de behandeling; personen met matige hypertensie (diastolische druk 105-114 mmHg) hadden dus een ongeveer 50% grotere respons dan patiënten met lichte hypertensie (diastolische druk 90-104 mmHg). Normotensieve personen ervoeren geen klinisch significante verandering in de bloeddruk (+1/-2 mmHg).,
bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een afname van de renale vasculaire weerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de effectieve renale plasma flow zonder verandering in de filtratiefractie of proteïnurie.,
net als bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rust en tijdens inspanning (of pacing) bij patiënten met een normale ventriculaire functie die met amlodipine werden behandeld, in het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond zonder significante invloed op de DP/dt of op de diastolische druk of het volume van de linkerventrikel. In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet geassocieerd met een negatief inotroop effect wanneer amlodipine binnen het therapeutische dosisbereik aan intacte dieren en de mens werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan de mens werd toegediend., Vergelijkbare bevindingen zijn echter waargenomen bij normale of goed gecompenseerde patiënten met hartfalen met middelen met significante negatieve inotrope effecten.
Amlodipine verandert de functie van de sinoatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding niet bij intacte dieren of bij de mens. In klinische onderzoeken waarin amlodipine in combinatie met bètablokkers werd toegediend aan patiënten met hypertensie of angina pectoris, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil doses van 2.,5 mg tot 40 mg remt de bloeddrukverhogende effecten van angiotensine I-infusie. De duur van het remmende effect was gerelateerd aan de dosis, waarbij doses olmesartan medoxomil >40 mg >90% remming na 24 uur gaven.
plasmaconcentraties van angiotensine I en angiotensine II en plasmarenineactiviteit (PRA) nemen toe na eenmalige en herhaalde toediening van olmesartan medoxomil aan gezonde proefpersonen en hypertensieve patiënten., Herhaalde toediening van maximaal 80 mg olmesartan medoxomil had een minimale invloed op de aldosteronspiegels en geen effect op het serumkalium.
farmacokinetiek
De farmacokinetiek van amlodipine en olmesartan medoxomil van Azor is gelijk aan de farmacokinetiek van amlodipine en olmesartan medoxomil wanneer deze afzonderlijk worden toegediend. De biologische beschikbaarheid van beide componenten is ver onder 100%, maar geen van beide componenten wordt beïnvloed door voedsel., De effectieve halfwaardetijden van amlodipine (45±11 uur) en olmesartan (7±1 uur) resulteren in een 2 – tot 3 – voudige accumulatie voor amlodipine en een verwaarloosbare accumulatie voor olmesartan bij eenmaaldaagse dosering.
Amlodipine
na orale toediening van therapeutische doses amlodipine leidt de absorptie tot piekplasmaconcentraties tussen 6 en 12 uur. De Absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil wordt snel en volledig bio-geactiveerd door esterhydrolyse naar olmesartan tijdens absorptie uit het maagdarmkanaal. De absolute biologische beschikbaarheid van olmesartan medoxomil is ongeveer 26%. Na orale toediening wordt de piekplasmaconcentratie (Cmax) van olmesartan na 1 tot 2 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van olmesartan medoxomil.,
distributie
Amlodipine
Ex vivo onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer 93% van het circulerende geneesmiddel bij hypertensieve patiënten aan plasma-eiwitten gebonden is. Steady-state plasmaspiegels van amlodipine worden bereikt na 7 tot 8 dagen opeenvolgende dagelijkse dosering.
Olmesartan medoxomil
Het distributievolume van olmesartan is ongeveer 17 L. Olmesartan is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (99%) en dringt niet door in rode bloedcellen. De eiwitbinding is constant bij plasmaconcentraties van olmesartan die ruim boven het bereik liggen dat met de aanbevolen doses wordt bereikt.,
bij ratten passeerde olmesartan de bloed-hersenbarrière slecht of helemaal niet. Olmesartan passeerde de placentabarrière bij ratten en werd gedistribueerd naar de foetus. Olmesartan werd bij ratten in lage concentraties naar de melk gedistribueerd.
metabolisme en excretie
Amlodipine
Amlodipine wordt via metabolisme in de lever uitgebreid (ongeveer 90%) omgezet in inactieve metabolieten. De eliminatie uit het plasma is bifasisch met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 30 tot 50 uur. Tien procent van de moederverbinding en 60% van de metabolieten worden uitgescheiden in de urine.,
Olmesartan medoxomil
na de snelle en volledige omzetting van olmesartan medoxomil naar olmesartan tijdens de absorptie, is er vrijwel geen verdere omzetting van Olmesartan. De totale plasmaklaring van olmesartan is 1,3 L/uur, met een renale klaring van 0,6 L / uur.ongeveer 35% tot 50% van de geabsorbeerde dosis wordt in de urine teruggevonden, terwijl de rest via de gal in de ontlasting wordt geëlimineerd.
Olmesartan lijkt op een bifasische manier te worden geëlimineerd met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 13 uur., Olmesartan vertoont een lineaire farmacokinetiek na enkelvoudige orale doses tot 320 mg en meervoudige orale doses tot 80 mg. Steady-state olmesartan wordt binnen 3 tot 5 dagen bereikt en er treedt geen accumulatie in plasma op bij eenmaaldaagse dosering.
geriatrisch
de farmacokinetische eigenschappen van Azor bij ouderen zijn vergelijkbaar met die van de individuele componenten.
Amlodipine
oudere patiënten hebben een verminderde klaring van amlodipine, met als gevolg een toename van de AUC van ongeveer 40% tot 60%, en een lagere aanvangsdosis kan nodig zijn.,
Olmesartan medoxomil
De farmacokinetiek van olmesartan medoxomil werd onderzocht bij ouderen (≥65 jaar). Over het algemeen waren de maximale plasmaconcentraties van olmesartan bij jongvolwassenen en ouderen vergelijkbaar. Bij ouderen werd een bescheiden accumulatie van olmesartan waargenomen bij herhaalde dosering; de aucss, τ was 33% hoger bij oudere patiënten, wat overeenkomt met een vermindering van de CLR van ongeveer 30%.
pediatrische
Amlodipine
tweeënzestig hypertensieve patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar kregen doses amlodipine tussen 1,25 mg en 20 mg., Voor gewicht gecorrigeerde klaring en verdelingsvolume waren vergelijkbaar met de waarden bij volwassenen.
Olmesartan medoxomil
De farmacokinetiek van olmesartan medoxomil is niet onderzocht bij patiënten <18 jaar oud.
geslacht
populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat vrouwelijke patiënten ongeveer 15% kleinere klaringen van olmesartan hadden dan mannelijke patiënten. Geslacht had geen effect op de klaring van amlodipine.,
Olmesartan medoxomil
kleine verschillen werden waargenomen in de farmacokinetiek van olmesartan medoxomil bij vrouwen in vergelijking met mannen. De AUC en Cmax waren 10% tot 15% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
nierinsufficiëntie
Amlodipine
De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie. Patiënten met nierfalen kunnen daarom de gebruikelijke aanvangsdosis krijgen.
Olmesartan medoxomil
bij patiënten met nierinsufficiëntie waren de serumconcentraties van olmesartan verhoogd in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie., Na herhaalde toediening was de AUC bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie ongeveer verdrievoudigd (creatinineklaring <20 mL/min). De farmacokinetiek van olmesartan medoxomil bij patiënten die hemodialyse ondergaan, is niet onderzocht. Er wordt geen initiële dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met matige tot duidelijke nierinsufficiëntie (creatinineklaring <40 mL/min).,
leverinsufficiëntie
Amlodipine
patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verminderde klaring van amlodipine, waardoor de AUC met ongeveer 40% tot 60% toeneemt.
Olmesartan medoxomil
verhogingen van de AUC0-∞ en Cmax werden waargenomen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten in vergelijkbare controles, met een toename van de AUC van ongeveer 60%.
hartfalen
Amlodipine
patiënten met hartfalen hebben een verminderde klaring van amlodipine, waardoor de AUC met ongeveer 40% tot 60% toeneemt.,
geneesmiddelinteractie
Galzuurbindend middel Colesevelam.
gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartan medoxomil en 3750 mg colesevelamhydrochloride bij gezonde proefpersonen resulteerde in een verlaging van de Cmax met 28% en een verlaging van de AUC van olmesartan met 39%. Bij toediening van olmesartan medoxomil 4 uur vóór colesevelamhydrochloride werden kleinere effecten waargenomen, respectievelijk een verlaging van de Cmax en de AUC van 4% en 15%.,
klinische Studies
Azor
een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met lichte tot ernstige hypertensie werd uitgevoerd om te bepalen of behandeling met Azor gepaard ging met een klinisch significante verlaging van de bloeddruk in vergelijking met de respectieve monotherapieën., In het onderzoek werden 1940 patiënten gelijkelijk gerandomiseerd naar een van de volgende 12 behandelingsarmen: placebo, monotherapie met amlodipine 5 mg of 10 mg, monotherapie met Olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg of 40 mg, of combinatietherapie met amlodipine/ olmesartan medoxomil in doses van 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg en 10/40 mg. De patiënten stopten met hun eerdere antihypertensieve behandeling. De gemiddelde uitgangswaarde van de bloeddruk van de onderzoekspopulatie was 164/102 mmHg. Van het totale cohort werden 970 patiënten behandeld met de combinatie als initiële therapie.,
behandeling met Azor resulteerde in statistisch significante grotere dalingen van de diastolische en systolische bloeddruk in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
de volgende tabel toont de resultaten voor de gemiddelde verlaging van de zittende systolische en diastolische bloeddruk na 8 weken behandeling met Azor. Voor Placebo gecorrigeerde verlagingen van de bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde waren progressief groter met verhogingen van de dosis van zowel amlodipine als olmesartan medoxomil componenten van Azor.
verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk in zittende houding (mmHg): combinatietherapie vs., Monotherapiecomponenten (dubbelblinde behandelingsperiode)
het antihypertensieve effect van Azor was vergelijkbaar bij patiënten met en zonder voorafgaand gebruik van antihypertensiva, bij patiënten met en zonder diabetes, bij patiënten ≥65 jaar en <65 jaar en bij vrouwen en mannen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten ≥75 jaar.
Azor was werkzaam bij de behandeling van negroïde patiënten (gewoonlijk een populatie met een laag reninegehalte), en de omvang van de bloeddrukdaling bij negroïde patiënten benaderde die van niet-negroïde patiënten., Dit effect is waargenomen bij negroïde patiënten met ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers en bètablokkers.
het bloeddrukverlagend effect hield aan gedurende de periode van 24 uur met Azor eenmaal daags, met dal-tot-piek ratio ‘ s voor systolische en diastolische respons tussen 71% en 82%.
Na voltooiing van het 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek namen 1684 patiënten deel aan een 44 weken durende open-label extensie en kregen ze combinatietherapie met amlodipine 5 mg plus olmesartan medoxomil 40 mg., Tijdens de open-label extensie werden patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle was (d.w.z. bij wie de bloeddrukwaarde van <140/90 mmHg of <130/80 mmHg voor die patiënten met diabetes niet werd bereikt) met amlodipine/olmesartan medoxomil 5/40 mg getitreerd tot amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patiënten bij wie de bloeddruk nog niet voldoende onder controle was, kregen aanvullende hydrochloorthiazide 12,5 mg en vervolgens 25 mg aangeboden, zoals nodig om de gewenste bloeddruk te bereiken.,
Er zijn geen studies met Azor die een vermindering van het cardiovasculaire risico bij patiënten met hypertensie aantonen, maar ten minste één farmacologisch vergelijkbaar geneesmiddel heeft dergelijke voordelen aangetoond.
Amlodipine
de antihypertensieve werkzaamheid van amlodipine is aangetoond in in totaal 15 dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken met 800 patiënten die amlodipine kregen en 538 met placebo., Eenmaaldaagse toediening leidde tot statistisch significante placebogecorrigeerde verlagingen van de bloeddruk in liggende en staande positie 24 uur na de dosis, gemiddeld ongeveer 12/6 mmHg in staande positie en 13/7 mmHg in liggende positie bij patiënten met lichte tot matige hypertensie. Behoud van het bloeddrukeffect gedurende het 24-uurs doseringsinterval werd waargenomen, met weinig verschil in piek-en daleffect.
Olmesartan Medoxomil
de antihypertensieve effecten van olmesartan medoxomil zijn aangetoond in zeven placebogecontroleerde onderzoeken met doses variërend van 2.,5 mg tot 80 mg gedurende 6 tot 12 weken, elk met statistisch significante verlagingen van de piek-en dalbloeddruk. In totaal werden 2693 patiënten (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) met essentiële hypertensie onderzocht. Het bloeddrukverlagende effect hield aan gedurende de periode van 24 uur met olmesartan medoxomil eenmaal daags, met dal-tot-piek ratio ‘ s voor systolische en diastolische respons tussen 60% en 80%.