Zusammenfassung
Die Prostata ist ein androgenabhängiges Organ. Die Zunahme, das Wachstum, die Homöostase und die Funktion der Prostata hängen weitgehend von den intraprostatischen und Serumkonzentrationen von Androgenen ab. Daher sind Androgene für das physiologische Wachstum des Prostataepithels essentiell. Prostatakrebs, die zweithäufigste Todesursache bei Männern, ist ebenfalls androgenabhängig, und die Androgensuppression ist die Hauptstütze der Behandlung fortgeschrittener und metastasierter Erkrankungen., Im Zustand einer metastasierten Erkrankung ist die Androgensuppression eine palliative Behandlung, die zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 18-20 Monaten und einem Gesamtüberleben von 24-36 Monaten führt. Theoretisch wird die Mehrheit der Patienten eine hormonrefraktäre Erkrankung entwickeln, vorausgesetzt, sie sterben nicht an anderen Ursachen. Obwohl die Androgensuppressionstherapie mit signifikanten und manchmal dauerhaften Reaktionen verbunden sein kann, wird sie nicht als Heilmittel angesehen, und ihre potenzielle Wirksamkeit wird durch eine Reihe signifikanter und störender Nebenwirkungen, die durch die Unterdrückung von Androgenen verursacht werden, weiter eingeschränkt., Diese Auswirkungen haben potenziell signifikante Auswirkungen auf eine Vielzahl von Parametern des täglichen Lebens und können die gesundheitsbezogene Lebensqualität weiter beeinträchtigen. Diese überprüfung konzentriert sich auf die Ursache für diese negativen Effekte und bietet Informationen zu deren Prävention und management.
1. Einleitung
Es wird geschätzt, dass in den USA fast 2,8 Millionen Männer mit Prostatakrebs in der Vorgeschichte leben und 2012 weitere 241.740 Fälle diagnostiziert werden ., Die Androgenentzugstherapie (ADT) ist zweifellos die Hauptstütze der Behandlung von symptomatischem metastasiertem Prostatakrebs. Obwohl ADT-Indikationen auf die Palliation symptomatischer Metastasen beschränkt sind, wird ADT häufig bei Männern mit biochemischem (PSA) Rückfall nach radikaler Prostatektomie, lokal fortgeschrittener Erkrankung, Lymphknotenmetastasen und auch asymptomatischer Metastasierung eingesetzt . ADT wird auch häufig in Kombination mit einer externen Strahlentherapie (EBRT) für Fälle von Prostatakrebs mit mittlerem bis hohem Risiko verwendet, um die Reaktionen auf die Strahlentherapie zu verbessern ., Insgesamt wird geschätzt, dass etwa 40% der Patienten, bei denen Prostatakrebs diagnostiziert wurde, innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose ADT erhalten .
Obwohl es keinen Zweifel gibt, dass ADT wirksam ist, um das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern und Symptome von metastasierten Erkrankungen zu lindern, ist ADT mit mehreren und signifikanten Nebenwirkungen verbunden. In Anbetracht dessen ist es ratsam, Patienten ADT nur dann zuzuweisen, wenn dies notwendig ist, und seine Umsetzung zu verzögern, um den Patienten einen Teil der damit verbundenen Morbidität im Zusammenhang mit Androgenentzug zu ersparen., Studien haben jedoch gezeigt, dass eine frühe versus verzögerte Einleitung von ADT für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung von Vorteil ist. Ein signifikanter Überlebensvorteil einer frühen Hormontherapie wurde bei Patienten mit asymptomatischer metastasierender Erkrankung, knotenpositiver, aber klinisch lokalisierter Erkrankung nach radikaler Prostatektomie und Lymphadenektomie und fortgeschrittener lokaler/regionaler Erkrankung während und nach Strahlentherapie beobachtet ., Zusätzliche Beweise zur Unterstützung eines frühen Behandlungsbeginns lieferte die Studie des Medical Research Council an 938 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder asymptomatischem metastasiertem Prostatakrebs. Die Patienten erhielten entweder eine sofortige Behandlung mit Orchiektomie oder LHRH-Agonist im Vergleich zur gleichen Behandlung, die bis zum Auftreten der Symptome verschoben wurde. Die Entwicklung von extraskeletalen Metastasen, pathologischen Knochenbrüchen, Rückenmarkskompression und Ureterobstruktion war in der verzögerten Behandlungsgruppe doppelt so häufig. Das Gesamtüberleben war bei den früh behandelten Patienten signifikant verlängert .,
Angesichts der aktuellen Rolle von ADT und seiner wachsenden Indikationen bei der Behandlung von Prostatakrebs wurden Bedenken hinsichtlich der dokumentierten Nebenwirkungen dieser Behandlung und ihrer Gesamtwirkung auf die Lebensqualität (QoL) geäußert. ADT wird von einer Reihe von Nebenwirkungen und Toxizitäten begleitet., Und während sexuelle Nebenwirkungen wie Libidoverlust und erektile Dysfunktion gut erkannt und erwartet werden, sind Veränderungen der Körperzusammensetzung (Gynäkomastie, Gewichtszunahme, verminderte Muskelmasse und Muskeltonus sowie Zunahme des Bauchfetts), kognitive Defekte (Gedächtnisverlust) und Stoffwechselstörungen (Hyperglykämie, verändertes Lipoproteinprofil, verminderte Insulinsensitivität und Osteoporose) weniger häufig erkannte Nebenwirkungen von ADT. Darüber hinaus können sowohl die Diagnose von Prostatakrebs als auch ADT selbst das psychosoziale Wohlbefinden negativ beeinflussen und Stress verursachen., Ärzte sollten sich der weitreichenden Folgen von ADT bewusst sein und Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von Toxizitäten in die Routinepraxis einbeziehen .
2. Es ist bekannt, dass das Phänomen“ Flare „
LHRH-Agonisten in der ersten Therapiewoche aufgrund der anfänglichen Stimulation der LHRH-Rezeptoren, dem sogenannten“ Flare “ – Phänomen, einen Anstieg des Serum-Testosteronspiegels verursachen. Das Flare-Phänomen wurde als Ursache für signifikante Folgen angesehen, wenn LHRH-Agonisten Männern mit metastasierender Erkrankung mit hohem Volumen verabreicht werden.,
Es gibt jedoch große Diskrepanzen in Bezug auf die Häufigkeit und Schwere der akuten klinischen Progression, die sich aus dem Testosteronanstieg ergeben können. Die klinischen Folgen des Flare-Phänomens werden durch die gleichzeitige Verabreichung von Antiandrogenen verhindert. Antiandrogene hemmen die stimulierende Wirkung des Testosteronanstiegs auf der Ebene des Androgenrezeptors, obwohl es keinen klaren Konsens darüber gibt, ob Antiandrogene routinemäßig allen Patienten während des ersten Monats der LHRH-Therapie verabreicht werden sollten, um Aufflackernreaktionen zu verhindern .,
Eine kürzlich durchgeführte Studie an 1566 metastasierten Prostatakrebspatienten, die mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, zeigte, dass die Antiandrogentherapie vor LHRH-Agonisten nicht mit Unterschieden in Frakturen, Rückenmarkskompression, Blasenauslassobstruktion oder narkotischen Verschreibungen verbunden war. Raten der Rückenmarkskompression oder-fraktur waren <1% in den ersten 30 Tagen nach Beginn der LHRH-Agonist-Therapie unabhängig von der Anwendung von Antiandrogen .
3., Hitzewallungen
Das Symptom der Hitzewallungen gehört zu den häufigsten und früh beschriebenen Nebenwirkungen von ADT, wie Huggins und Hodges 1941 bei 9 der ersten 21 Prostatakrebspatienten berichteten, die sich jemals einer ADT unterziehen mussten. Hitzewallungen werden durch unangemessene Stimulation thermoregulatorischer Zentren im Hypothalamus verursacht, was zu einer peripheren Vasodilatation führt . Hitzewallungen werden von Patienten als die Wahrnehmung intensiver Wärme und anschließender Abkühlung, Hautrötung, Schweiß und Schüttelfrost im oberen Teil des Körpers, normalerweise Hals und Gesicht, beschrieben., Assoziierte Symptome können Angstzustände und Herzklopfen sein. Hitzewallungen dauern normalerweise einige Sekunden bis mehrere Minuten, können aber bis zu 20 Minuten andauern. Viele Patienten berichten nur von milden Folgen ihrer Symptome und erleben diese nur sporadisch. Einige Patienten erleben jedoch jeden Tag mehrere Hitzewallungen und berichten von signifikanten Auswirkungen auf die tägliche Funktion und Lebensqualität .
Relevant für die Ätiologie dieses Phänomens entwickeln sich Hitzewallungen bei Männern unter ADT aufgrund des akuten Entzugs von Sexualhormonen, ähnlich dem, was bei Frauen zu Beginn der Menopause passiert., Es wurde spekuliert, dass der Androgenentzug das Gleichgewicht der Neurotransmitter stört und den Spiegel von Neurotransmittern, Noradrenalin und Serotonin sowie Hormonen, einschließlich Testosteron, erhöht. Dieser Effekt wird wiederum postuliert, um den homöostatischen Mechanismus der thermoregulatorischen Zentren in der präoptischen Zone des Hypothalamus zu deregulieren .
Die Häufigkeit von Hitzewallungen, die im Verlauf der ADT nicht nachlassen können, liegt nahe bei 80%. Die Häufigkeit von Hitzewallungen scheint jedoch auch bei Männern, die nicht unter ADT oder chirurgischer Kastration stehen, erheblich zu sein., Ergebnisse einer Umfrage zeigten, dass ein Drittel der nicht kastrierten Männer im Alter von 55-75 Jahren Hitzewallungen erlebte, von denen 15% störende Hitzewallungen hatten .
Die Behandlungsmöglichkeiten für Hitzewallungen umfassen eine Vielzahl von Optionen, die von Östrogenen über Antidepressiva bis hin zu Antikonvulsiva und sogar Akupunktur reichen. Laut einer kürzlich durchgeführten Überprüfung bieten Diethylstilbestrol, Megestrolacetat und Cyproteronacetat die größte Wirksamkeit, bis zu einer Verringerung der Anzahl von Hitzewallungen um mehr als 75%, obwohl diese Verbesserung mit dem Risiko störender Nebenwirkungen einhergeht ., Da Cyproteron jedoch ein zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassenes Medikament ist, könnte seine Verwendung die Hormontherapie beeinträchtigen, und Medroxyprogesteron könnte als Standardbehandlung für Hitzewallungen bei Männern angesehen werden, die sich einer Androgensuppression gegen Prostatakrebs unterziehen .
Östrogene, insbesondere DES (0,5–1 mg/Tag), waren bei 75-90% der Männer wirksam bei der Linderung von Hitzewallungen, obwohl angesichts der hohen Inzidenz schmerzhafter Gynäkomastie Bedenken hinsichtlich der Sicherheit dieser Mittel geäußert wurden .,
Megestrolacetat, ein Progesteronderivat, erzielte eine 85% ige Reduktion der Hitzewallungen im Vergleich zu einer 21% igen Reduktion bei Patienten unter Placebo. Eine 2-3-wöchige Therapie ist erforderlich, um eine maximale symptomatische Reduktion zu erreichen, wobei die symptomatische Linderung mehrere Wochen nach der Therapie anhält . Die anfängliche Begeisterung für Megestrolacetat wurde durch Berichte über Erhöhungen des Serum-PSA-Spiegels mit anschließendem Rückgang des PSA-Spiegels nach seinem Entzug etwas gemildert . Obwohl das Medikament wirksam ist, sollten die PSA-Spiegel daher während der Behandlung genau eingehalten werden.,
Es wird angenommen, dass neuere Antidepressiva, insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs-Paroxetin 10 mg/Tag) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs-Venlafaxin 37.5 mg/Tag), Hitzewallungen lindern, indem sie den Serotoninspiegel erhöhen und das Neurotransmittermilieu im thermoregulatorischen Zentrum verändern . Daher gibt es einen Grund zu der Annahme, dass sie auch die Häufigkeit und Schwere der Spülung bei Männern mit Prostatakrebs unter ADT reduzieren könnten ., Ein moderater Effekt beider SSRIs / SNRIs auf Hitzewallungen ist zu erwarten, es liegen jedoch keine Ergebnisse von RCTs vor .
Gabapentin, ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon, wurde ursprünglich zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischen Schmerzen entwickelt. Es erwies sich jedoch als wirksam bei der Bekämpfung von Hitzewallungen bei Frauen mit Brustkrebs, und aus diesem Grund wurde es auch bei Männern unter ADT getestet. Jüngste Beweise für eine Langzeitbehandlung zeigten, dass die Wirkungen von Gabapentin dosisabhängig waren, was zu einer moderaten Abnahme der Häufigkeit von Hitzewallungen mit moderaten Nebenwirkungen führte .
4., Sexuelle Dysfunktion
ADT induziert Veränderungen im Serumtestosteron, die zu Veränderungen sowohl des sexuellen Verlangens als auch der sexuellen Funktion führen können. Die überwiegende Mehrheit der Männer unter ADT entwickelt aufgrund des Mangels an Androgenen variable Grade der erektilen Dysfunktion. Die beiden wichtigsten prädiktiven Faktoren für ED nach ADT waren Alter >70 und Vorhandensein von Diabetes mellitus ., Zweifellos kann ED das Selbstwertgefühl, die Selbstwahrnehmung und die Lebensqualität jüngerer, sexuell aktiver Männer erheblich beeinflussen, insbesondere in Verbindung mit den Nebenwirkungen von ADT auf die Muskel-und Fettverteilung . Erektile Dysfunktion kann sowohl mit pharmakologischen Mitteln als auch mit mechanischen Vorrichtungen behandelt werden, einschließlich Phosphodiesterasehemmern, Vakuumvorrichtungen oder Penisinjektionen von vasoaktiven Mitteln. Die Ansprechraten für die Pharmakotherapie reichen von moderat bis gut.,
Obwohl diese pharmakologischen und mechanischen Ansätze die Fähigkeit wiederherstellen können, eine Erektion zu erreichen, schränkt der zusätzliche Verlust der Libido infolge der Behandlung häufig die Motivation der Patienten ein, die Behandlung fortzusetzen, um Erektionen wiederherzustellen . In letzter Zeit wurde auch die vorsichtige Verwendung von Östrogenen zur Verbesserung des sexuellen Interesses und der ED bei diesen Männern vorgeschlagen .
5. Skelettmorbidität
Skelettmorbidität in Form von Knochenmetastasen, Knochenschmerzen, Osteoporose und damit verbundenen Fragilitätsfrakturen ist eine Belastung für Männer mit fortgeschrittenem und metastasiertem Prostatakrebs unter ADT., Es ist eine bekannte Tatsache, dass Knochenumsatz und-entwicklung androgenvermittelt sind. Androgenentzug verursacht eine jährliche Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) um 3-5%, und Prostatakrebspatienten unter ADT haben eine um 6-17% niedrigere BMD als eugonadale Männer mit Prostatakrebs .
Das Risiko von Frakturen bei Männern unter ADT steigt schätzungsweise bis zu sechsmal pro Jahr im Vergleich zu Kontrollen aufgrund der ADT-induzierten Osteoporose . Das Frakturrisiko steigt kumulativ mit der Dauer der ADT ab 5% nach 5 Jahren nach Beginn der ADT und 20% nach 10 Jahren nach Beginn der ADT ., Überraschenderweise ist das allgemeine Frakturrisiko auch bei Männern mit Prostatakrebs, die nicht mit ADT behandelt wurden, hoch; Das geschätzte relative Risiko (95% CI), Männer mit Prostatakrebs mit Populationskontrollen zu vergleichen, betrug 1, 35 (1, 26-1, 44) für Oberschenkelhalsfrakturen und 1, 33 (1, 23-1, 44) für Intertrochanterienfrakturen .
In jedem Fall ist eine Fraktur ein Meilenstein im Leben von Männern mit Prostatakrebs unter ADT., Hüftfrakturen bei Männern über 75 Jahren aus irgendeinem Grund weisen eine Sterblichkeitsrate von 30% auf, während Knochenbrüche bei Patienten mit Prostatakrebs mit nachteiligen Gesamtüberlebensergebnissen in Verbindung gebracht wurden .
Daher ist die Androgenablation eine Ursache für skelettbedingte Ereignisse, die auch bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakrebs mit erheblicher Morbidität und Mortalität einhergehen., Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen sind die Dauer der ADT (>3 Jahre), Alter (hauptsächlich durch verminderte Testosteronspiegel), ethnische Zugehörigkeit (kaukasische Patienten sind einem höheren Risiko ausgesetzt), Rauchen, niedrigerer BMI und Medikamente (z. B. Glukokortikoide).
5.1., Behandlung zur Verringerung des Knochenverlusts und skelettbedingter Ereignisse
Änderungen des Lebensstils, die für alle Männer unter ADT unabhängig von ihrem Knochenstatus gelten, umfassen regelmäßige leichte Gewichtheben-oder Widerstandsübungen, Raucherentwöhnung, Begrenzung des Alkohol-und Koffeinkonsums sowie Vitamin D-und Kalziumergänzung .
Das Management von ADT-induzierter Osteopenie und Osteoporose war in den letzten Jahren ein bedeutendes Entwicklungsfeld, da knochenorientierte Therapien in letzter Zeit im Mittelpunkt erheblicher Forschung und Arzneimittelentwicklung standen., Der Osteoklast wurde als validiertes therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Prostatakrebs anerkannt. Osteoklast-Hemmung mit Bisphosphonaten reduziert das Risiko für Skelett-Ereignisse bei Männern mit kastrationsresistenten Prostatakrebs metastasiert Knochen. Die Hemmung der Osteoklastenaktivität verbessert die Knochenmineraldichte, ein Ersatz für das osteoporotische Frakturrisiko. Bisphosphonate der späten Generation wie Zoledronsäure (Zometa, Novartis-Technologie) scheinen die Knochenresorption deutlich zu reduzieren und die BMD bei Prostatakrebspatienten unter ADT zu erhöhen ., Zoledronsäure hat auch eine Wirksamkeit bei der Verhinderung von Knochenmetastasen und skelettbedingten Ereignissen bei Patienten unter ADT gezeigt, wodurch das Risiko pathologischer Frakturen nach 20-monatiger Behandlung um das 7-fache reduziert wurde . Bestimmte Vorsichtsmaßnahmen sollten bei der Verwendung von Zoledronsäure getroffen werden; Das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers ist weiter begrenzt, wenn Patienten aufgefordert werden, während der Therapie auf zahnärztliche Eingriffe zu verzichten, während die Dosis und Verabreichung des Arzneimittels (3 ml intravenöse Infusion in nicht weniger als 15 Minuten) für Patienten mit CKD angepasst werden sollte.,
In Bezug auf Präventionsstrategien wurde von einigen Autoren ein BMD-Screening aller Männer mit ADT zu Studienbeginn und weitere jährliche oder zweijährige Bewertungen empfohlen, obwohl routinemäßige BMD-Tests nicht die Regel sind . Es besteht kein Zweifel, dass die BMD bei Patienten unter ADT engmaschig überwacht werden sollte, da Daten darauf hindeuten, dass eine niedrige BMD (-score > 2.5 oder >1 in Verbindung mit anderen Risikofaktoren) vor Beginn der ADT ein hohes Risiko für nachfolgende nichtmetastatische Frakturen anzeigt. BMD -scores von >2.,5 sollte die sofortige Einleitung der Behandlung erfordern.
Andere Hormontherapien, die auf ihre potenziellen Vorteile beim Knochenschutz getestet wurden, umfassen die Östrogentherapie mit Mitteln wie Diethylstilbestrol. Es wurde gezeigt, dass Östrogene das Risiko eines Beginns der Osteoporose ebenso wirksam reduzieren wie Bisphosphonate, jedoch mit dem konstanten Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse. Studien mit Östrogenrezeptormodulatoren haben ebenfalls vielversprechende vorläufige Ergebnisse erbracht .,
Derzeit sind jedoch Zoledronsäure (Zometa, Novartis Oncology), ein Bisphosphonat der neueren Generation, und Denosumab (XGEVA, Amgen) die einzigen knochenspezifischen Therapien, die trotz eines Testosteronspiegels solide Beweise für eine Verringerung des Risikos für Skelettereignisse (SREs) bei Männern mit Knochenmetastasen und einem steigenden PSA-Spiegel liefern <50 ng/dL (kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC))).,
Denosumab (XGEVA, Amgen) hat kürzlich die Zulassung der US Food and Drug Administration (FDA) erhalten, um skelettbedingten Ereignissen bei Krebspatienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen vorzubeugen. Das gleiche Medikament, das in bestimmten europäischen Ländern unter dem Handelsnamen Prolia vermarktet wird, ist derzeit für die Behandlung von Osteoporose zugelassen. Denosumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der auf den Rezeptoraktivator für den Kernfaktor-kB-Liganden (RANKL) abzielt. RANKL ist ein Schlüsselmediator für Osteoklastenaktivität und Knochenzerstörung; Daher unterdrückt seine Neutralisierung die Osteoklastenaktivität.,
Die Zeit bis zur ersten Knochenmetastasierung und das Risiko für symptomatische Knochenmetastasen waren bei der Behandlung mit Denosumab im Vergleich zu Placebo signifikant besser, wie in einer Phase-III-Studie gezeigt wurde, in der 1,432 Männer mit CRPC, keine Knochenmetastasen und mindestens ein Merkmal mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen (PSA ≥ 8 ng/ml oder PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate) . Denosumab war signifikant wirksamer als Zoledronsäure, um skelettbedingte Ereignisse in einer Phase-III-Studie mit 1904 kastrationsresistenten Prostatakrebspatienten in 39 Ländern zu reduzieren .,
Ergebnisse aus derselben Gruppe haben auch gezeigt, dass Denosumab bei Männern mit nicht metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs die Knochenmetastasierung wirksam verzögert. Denosumab erhöhte das knochenmetastasenfreie Überleben signifikant um einen Median von 4, 2 Monaten und verzögerte die Zeit bis zur ersten Knochenmetastasierung im Vergleich zu Placebo signifikant, ohne jedoch Auswirkungen auf das Gesamtüberleben zu haben . Denosumab erhöht die Lendenwirbelsäule, Hüfte und Radius Knochenmasse Dichte und reduziert das Risiko von Wirbelfrakturen bei Männern, die ADT für nicht metastasiertem Prostatakrebs .,
Weitere potenzielle Vorteile von Denosumab umfassen die subkutane Verabreichung. Das negative Wirkungsprofil ist ebenfalls unterschiedlich. Es gibt keine Bedenken hinsichtlich der Nierensicherheit mit Denosumab, daher gibt es keine Anforderungen an die Nierenüberwachung, was eine wichtige Voraussetzung für die Bisphosphonatbehandlung darstellt.
Beta-emittierende Radiopharmazeutika sind vielversprechend bei der Schmerzlinderung aufgrund metastasierter Erkrankungen. Laufende klinische Studien umfassen alpha-emittierende Radium-223, die Endothelin-A-Rezeptorantagonisten Atrasentan und Zibotentan sowie den Proto-Onkogen-Tyrosin-Protein-Kinase (SRC) – Inhibitor Dasatinib ., Offensichtlich ist die laufende Bewertung der Modifikation von Signalproteinen und Zytokinen, die zur Entwicklung und Progression von androgenunabhängigem Prostatakrebs (AICP) führen, wichtig und wird in den kommenden Jahren ein Schwerpunkt sein.
6. Anämie
Der Zusammenhang zwischen Androgenen und Erythropoese ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Androgene stimulieren das hämatopoetische System über Mechanismen, die die Stimulierung der Erythropoietinfreisetzung, die Erhöhung der Knochenmarkaktivität und den Eiseneinbau in die roten Zellen umfassen ., Männer mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakrebs neigen aufgrund mehrerer Ursachen zu Anämie. Anämie kann entweder durch Blutverlust durch direkte Infiltration der Blase oder durch Ersatz des Knochenmarks durch metastatische Erkrankungen verursacht werden. Darüber hinaus erhöht Testosteron die Produktion von Erythrogenese-stimulierenden Proteinen. Daher kann ADT in Form von LHRH-Agonisten eine Anämie verursachen oder verschlimmern, indem es die Erythropoese indirekt hemmt., Androgenentzugstherapie, entweder in Form von nichtsteroidalen Antiandrogenen (NSAAs) oder durch LHRH-Agonisten und chirurgische Kastration, ist mit einem >10% igen Rückgang der Hämoglobinspiegel bei den meisten Männern mit Prostatakrebs und symptomatischer Anämie bei ≈10% der Patienten verbunden. Die zweijährige Androgensuppression führte zu einem statistisch signifikanten Rückgang von Hb, der jedoch keine klinisch offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen auf die drei Lebensbereiche hatte .
Studien haben gezeigt, dass s. c., die Verabreichung von rekombinantem humanem Erythropoetin (150 U / kg dreimal wöchentlich) ist eine wirksame Behandlung zur Behandlung von schlecht verträglicher Anämie bei Männern mit androgenunabhängigem Prostatakrebs, wodurch eine Erhöhung der Hämoglobinkonzentrationen um mehr als 10% erreicht wird .
7. Psychologische und kognitive Effekte
Es wurde auch gezeigt, dass die Hormontherapie neurologische Beeinträchtigungen verursacht, die sich in einer verminderten kognitiven Funktion, Stimmung und Selbstwertgefühl äußern und gleichzeitig das Gedächtnis und die Aufmerksamkeit negativ beeinflussen ., Niedrige Testosteronspiegel sind signifikant mit Depressionen bei älteren Männern verbunden und Testosteronersatz scheint depressive Symptome bei solchen Patienten zu reduzieren. Folglich scheint Depression bei Männern mit Prostatakrebs häufig zu sein . Kognitive Nebenwirkungen treten fast sofort auf, wie in einer kürzlich durchgeführten 3-monatigen neoadjuvanten Studie gezeigt, und scheinen nach Abschluss der Behandlung reversibel zu sein; Manchmal sind die Wirkungen jedoch erst nach einem Jahr teilweise reversibel ., Auf der anderen Seite zeigte kürzlich eine kleine Studie mit 18 Patienten, die 12 Monate Androgensuppression erhielten, die Erhaltung der globalen kognitiven Leistungen und konnte keine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion beobachten .
Hochdosierte Östrogene können auch verwendet werden, um die kognitiven Auswirkungen der Androgenablation zu reduzieren, aber die Vorteile davon sollten gegen das gut erkannte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse ausgeglichen werden .,
Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Auftreten von Depressionen, Angstzuständen, geringer Selbstbildwahrnehmung, Schlafstörungen und verminderter Lebensqualität bei Prostatakrebspatienten, die sich einer adjuvanten Androgenentzugstherapie (ADT) unterziehen . Ein kombiniertes Resistance / Aerobic-Trainingsprogramm kann zu einer signifikanten Verbesserung der Müdigkeit und der kognitiven Funktion führen .
Obwohl nach einer PC-Diagnose über Depressionen berichtet wurde, ist nicht klar, ob ADT zu Depressionen führt oder diese verschlimmert., Eine Studie an 257 Patienten mit nicht metastasierendem CaP, die 1 Jahr lang ADT erhielten, zeigte keinen Zusammenhang zwischen einer Verschlechterung der depressiven Symptome bei nichtdepressiven oder depressiven Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakrebs. Obwohl Depressionen im Zusammenhang mit ADT typischerweise nicht auf Antidepressiva ansprechen, werden diese üblicherweise Prostatakrebspatienten verschrieben.
8., Metabolisches Syndrom und kardiovaskuläre Morbidität
Metabolische Veränderungen, die durch Testosteronsuppression verursacht werden, können die Mechanismen vermitteln, die der hohen Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugrunde liegen, die bei einigen Männern unter ADT beobachtet wurden. Es wurden Bedenken hinsichtlich des Wohlbefindens insbesondere älterer Männer bei AST geäußert, da es Hinweise darauf gibt, dass ADT zu einem Symptomkomplex führen kann, der mit dem metabolischen Syndrom in Einklang steht. Dieses Syndrom ist mit einem erhöhten Sterberisiko infolge eines Myokardinfarkts verbunden, auch wenn keine bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes vorliegen .,
Einige dieser androgenentzugstherapeutischen Stoffwechselveränderungen (Fettleibigkeit, Insulinresistenz und erhöhte Triglyceride) überschneiden sich mit Merkmalen des metabolischen Syndroms. Im Gegensatz zum metabolischen Syndrom erhöht die Androgenentzugstherapie jedoch das subkutane Fett und das Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte . Es wurde gezeigt, dass Toremifen das Lipidprofil verbessert, während Metformin in Verbindung mit Lifestyle-Interventionen eine sichere Behandlungsoption für nachteilige Stoffwechselveränderungen darstellt .,
Klinische Beweise aus zwei Studien unterstützen diesen Zusammenhang zwischen ADT und kardiovaskulärer Morbidität . Es wurde angenommen, dass die erhöhte kardiovaskuläre Toxizität durch Veränderungen der Lipoproteine, der Arteriensteifigkeit und der Verlängerung des QT-Intervalls vermittelt wird .
Eine kürzlich durchgeführte Studie hat frühere Ergebnisse bestätigt, die darauf hindeuten, dass die Anwendung von ADT bei Männern ab 65 Jahren, die 6 Monate lang behandelt wurden, im Vergleich zu Männern, die nicht mit ADT behandelt wurden, mit einem früheren Auftreten tödlicher Fehlbildungen einhergeht .,
Es wurde auch festgestellt, dass ADT aufgrund seiner katabolen Wirkung die Ursache für eine verminderte Muskelkraft ist. Muskelschwäche und beeinträchtigte kognitive Funktion sind mit einer früheren Abnahme der Funktionsfähigkeit des Individuums verbunden, was das unabhängige Leben beeinträchtigt und folglich die Lebensqualität verringert . Tägliche körperliche Bewegung gilt als die wichtigste Änderung des Lebensstils zur Vermeidung dieser Folgen von ADT, wie in relevanten Studien gezeigt wurde .
9., Nebenwirkungen von Androgenentzug minimieren
Es gibt wachsende Hinweise darauf, dass ADT das psychosoziale Wohlbefinden von Männern negativ beeinflusst (z. B. sexuelle Dysfunktion, körperliche Feminisierung) und körperliche Gesundheit (z. B. Erhöhung des Osteoporoserisikos und metabolisches Syndrom). Obwohl Strategien zur Behandlung der meisten Nebenwirkungen existieren, ist es nicht klar, dass Patienten von diesem Wissen profitieren.,
Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass mehr als 70% der 79 neu verschriebenen ADT-Patienten nicht wussten, dass Anämie, Gedächtnisprobleme, Verlust von Körperbehaarung und Depressionen nach der Behandlung auftreten können. Darüber hinaus waren über 50% keine signifikanten potenziellen Nebenwirkungen wie reduzierte Muskelmasse, Osteoporose, erhöhtes Frakturrisiko, Gewichtszunahme, Schrumpfung der Genitalien und Gynäkomastie bekannt . Das mangelnde Bewusstsein für ADT-Nebenwirkungen kann teilweise erklären, warum ADT derzeit zu einer signifikanten Abnahme der Lebensqualität von Patienten und ihren Partnern führt.,
Eine verstärkte Erkennung der Nebenwirkungen hat zu Strategien zur Minimierung von Komplikationen im Zusammenhang mit ADT geführt. Verbesserte Bemühungen, Patienten über Nebenwirkungen der Behandlung und Bewältigungsstrategien aufzuklären, können zu einer verbesserten psychosozialen und physischen Gesundheit der Patienten führen, die sich einer ADT unterziehen. Versuche, ADT-Nebenwirkungen zu reduzieren, umfassen intermittierende Hormontherapie und Methoden, um die Menge an intrazellulären Androgenen zu reduzieren, ohne den zirkulierenden Testosteronspiegel zu senken.,
Aufgrund der mit ADT verbundenen unerwünschten Ereignisse wurde die Option einer intermittierenden ADT-Therapie als Maßnahme zur Verringerung der Morbidität der Behandlung bewertet. Es ist vernünftig anzunehmen, dass sowohl die akuten als auch die chronischen Komplikationen von LHRH-Agonisten durch intermittierende Therapie gelindert würden. Prostatakrebs ist durch intermittierende Androgensuppression kontrollierbar und bietet diesen Patienten eine verbesserte Lebensqualität während der Therapiezeit mit reduzierter Toxizität und Kosten ., In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden die Wiederherstellung der Potenz und die Auflösung der Anämie mit intermittierender ADT erreicht . Das ungelöste Problem ist jedoch, ob das Überleben von Prostatakrebs durch intermittierende Therapie negativ beeinflusst wird. Derzeit gibt es laufende Studien, in denen Patienten direkt mit intermittierenden Hormontherapien verglichen werden. Eine dieser Studien vergleicht intermittierende ADT mit kontinuierlicher ADT bei Männern mit neu diagnostiziertem metastasiertem Prostatakrebs ., In Bezug auf Nebenwirkungen gibt es Hinweise darauf, dass intermittierende ADT frühe Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, sexuelle Aktivität und Müdigkeit verbessert, obwohl ihre Wirkung auf langfristige Nebenwirkungen nicht schlüssig ist .
Interessenkonflikt
Die Autoren des Papiers geben an, dass sie keine direkte finanzielle Beziehung zu den in ihrem Papier genannten kommerziellen Identitäten haben, die zu einem Interessenkonflikt für einen der Autoren führen könnte.