KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Lisinopril hemmer angiotensin-konvertering enzym (ACE)i menneskelige motiver og dyr. ACE er en peptidyl dipeptidase at catalyzes theconversion av angiotensin i til vasokonstriktor stoff, angiotensin II.Angiotensin II stimulerer også aldosteron sekresjon av binyrebarken. Thebeneficial effekter av lisinopril i hypertensjon og hjertesvikt vises toresult først og fremst fra undertrykkelse av renin-angiotensin-aldosteron-systemet.,Hemming av ACE resulterer i redusert plasma-angiotensin II som fører todecreased vasopressor aktivitet og redusert aldosteron sekresjon. Thelatter reduksjon kan føre til en liten økning av serum-kalium. Inhypertensive pasienter med normal nyrefunksjon behandlet med Zestril alene forup til 24 uker, gjennomsnittlig økning i serum kalium var ca 0.1 mEq/L, men ca 15% av pasientene hadde øker høyere enn 0,5 mEq/L og ca 6% hadde en nedgang større enn 0,5 mEq/L., I samestudy, pasienter behandlet med Zestril og hydroklortiazid for opp til 24 weekshad en gjennomsnittlig reduksjon i serum kalium på 0,1 mEq/L; ca 4% ofpatients hadde øker høyere enn 0,5 mEq/L og ca 12% hadde adecrease større enn 0,5 mEq/L . Fjerning ofangiotensin II negative tilbakemeldinger på renin-sekresjon fører til økt plasmarenin aktivitet.
ESS er identisk med kininase, et enzym som degradesbradykinin. Om økte nivåer av bradykinin, en potent vasodepressorpeptide, spille en rolle i den terapeutiske virkninger av Zestril gjenstår å bli belyst.,
Mens mekanisme som Zestril senker bloodpressure antas først og fremst å være undertrykkelse av therenin-angiotensin-aldosteron-systemet, Zestril er antihypertensive selv inneliggende pasienter med lav-renin hypertensjon. Selv om Zestril var antihypertensive inall løp studert, Svart hypertensive pasienter (vanligvis en lav-reninhypertensive befolkningen) hadde en mindre gjennomsnittlig respons til monoterapi enn nonBlack pasienter.,
Samtidig administrering av Zestril andhydrochlorothiazide ytterligere redusert blodtrykk i Svart og ikke-Blackpatients og alle rasemessige forskjeller i blodtrykk svar var ingen longerevident.
Pharmacodynamics
Hypertensjon
Voksne Pasienter: Administrasjon av Zestril topatients med hypertensjon resulterer i en reduksjon av både liggende og standingblood press til omtrent samme grad uten kompenserende takykardi., Symptomaticpostural hypotensjon er vanligvis ikke observert selv om det kan forekomme, og shouldbe forventet i volum og/eller salt-utarmet pasienter . Når det gis sammen med tiaziddiuretika diuretika, den bloodpressure å senke effekten av de to stoffene er ca additiv.
I de fleste pasienter studert, utbruddet av antihypertensiveactivity ble sett på en time etter oral administrasjon av en individuell doseof Zestril, med topp reduksjon av blodtrykk oppnådd etter 6 timer., Althoughan antihypertensive effekten ble observert 24 timer etter dosering med recommendedsingle daglige doser, effekten var mer konsekvent og gjennomsnittlig effekt wasconsiderably større i noen studier med doser på 20 mg eller mer enn med lowerdoses, men ved alle doser studert, gjennomsnittlig antihypertensive effekten wassubstantially mindre 24 timer etter dosering enn det var 6 timer etter dosering.
Den antihypertensive effekten av Zestril er maintainedduring langsiktig behandling., Brå uttak av Zestril har ikke blitt associatedwith en rask økning i blodtrykket, eller en betydelig økning i bloodpressure i forhold til forbehandling nivåer.
Ikke-Steroidal Anti-Inflammatorisk Agenter
i en studie I 36 pasienter med mild til moderatehypertension hvor den antihypertensive effekten av Zestril alene var comparedto Zestril gitt samtidig med indometacin, bruk av indomethacin var associatedwith en redusert effekt, selv om forskjellen mellom de to regimer var notsignificant.,
Farmakokinetikk
Voksne Pasienter: Etter oral administrasjon ofZestril, peak serum konsentrasjoner av lisinopril skje i løpet av ca 7 timer,selv om det var en trend til en liten forsinkelse i tiden det tar å nå toppen serum concentrationsin akutte myocardial infarction pasienter. Mat endrer ikke thebioavailability av Zestril. Fallende serum konsentrasjoner viser en prolongedterminal fase, som ikke bidrar til å bedøve akkumulering. Dette terminalphase sannsynligvis representerer saturable binding til ESS, og er ikke proporsjonal todose., Ved flere dosering, lisinopril utstillinger en effektiv halveringstid på 12hours.
Lisinopril synes ikke å være bundet til andre serumproteins. Lisinopril ikke gjennomgå metabolisme og utskilles unchangedentirely i urinen. Basert på urin recovery, det betyr grad av absorptionof lisinopril er ca 25%, med store intersubject variasjon (6-60%)ved alle doser testet (5-80 mg)., Den absolutte biotilgjengeligheten av lisinopril isreduced til 16% hos pasienter med stabil NYHA-Klasse II-IV congestive heartfailure, og volumet av fordelingen ser ut til å være litt mindre thanthat i normale personer. Den orale biotilgjengeligheten av lisinopril i patientswith akutte myocardial infarction er lik som hos friske frivillige.
Nedsatt nyrefunksjon reduseres eliminering oflisinopril, som utskilles hovedsakelig via nyrene, men thisdecrease blir klinisk viktig når glomerular filtration rateis under 30 mL/min., Over denne glomerular filtration rate, eliminationhalf-livet er litt endret. Med større verdifall, imidlertid, topp og troughlisinopril nivåene øker, tid til topp konsentrasjon øker og tid toattain steady state er langvarig .Lisinopril kan fjernes ved hemodialyse.
Pediatriske Pasienter: De farmakokinetikk oflisinopril ble studert i 29 pediatric hypertensive pasienter mellom 6 yearsand 16 år med glomerular filtration rate > 30 mL/min/1.73 m . Afterdoses på 0,1 til 0.,2 mg per kg, steady state topp plasmakonsentrasjon oflisinopril oppstod innen 6 timer og graden av absorpsjon basert onurinary recovery var i ferd med 28%. Disse verdiene er lik de obtainedpreviously i voksne. Den typiske verdien av lisinopril oral klaring (systemisk clearance/absolutebioavailability) i et barn som veier 30 kg 10 L/h, noe som øker inproportion til nedsatt funksjon., I en multisenter, åpne-label pharmacokineticstudy av daglig muntlig lisinopril i 22 pediatric hypertensive pasienter withstable nyretransplantasjon (alder 7-17 år, anslått glomerular filtration rate > 30 mL/min/1.73 m2), dose normalisert eksponeringer var i området reportedpreviously på barn uten en nyretransplantasjon.
Kliniske Studier
Hypertensjon
To dose-respons studier utnytte en gang daglig regimenwere gjennomført i 438 mild til moderat hypertensive pasienter ikke på en vanndrivende.Blodtrykk ble målt 24 timer etter dosering., En antihypertensive effectof Zestril ble sett med 5 mg av Zestril hos noen pasienter. Men i begge studiesblood trykkreduksjon skjedd tidligere og var større hos pasienter treatedwith 10, 20 eller 80 mg av Zestril enn pasienter behandlet med 5 mg av Zestril.
I kontrollerte kliniske studier av pasienter med mild tomoderate hypertensjon, pasienter ble behandlet med Zestril 20-80 mg daglig,hydroklortiazid 12.,5 til 50 mg daglig eller atenolol 50-200 mg daglig, og i andre studiesof pasienter med moderat til alvorlig hypertensjon, pasienter ble behandlet withZestril 20-80 mg daglig eller metoprolol 100-200 mg daglig. Zestril demonstratedsuperior reduksjon av systolisk og diastolisk i forhold til hydrochlorothiazidein en befolkning som var 75% Kaukasiske. Zestril var omtrent tilsvarende toatenolol og metoprolol i å redusere diastolisk blodtrykk, og hadde somewhatgreater virkninger på systolisk blodtrykk.,
Zestril hadde lignende blodtrykk reduksjoner og adverseeffects i eldre og yngre ( > 65 år) pasienter. Det var mindre effektive inreducing blodtrykk hos Svarte enn hos Kaukasiere.
I hemodynamisk studier av Zestril i pasienter withessential hypertensjon, blodtrykk reduksjonen var ledsaget av en reductionin perifer arteriell motstand med liten eller ingen endring i minuttvolum andin puls., I en undersøkelse i ni hypertensive pasienter, followingadministration av Zestril, var det en økning i gjennomsnittlig renal blodstrøm thatwas ikke signifikante. Data fra flere små studier er i strid withrespect til effekten av lisinopril på glomerular filtration rate inhypertensive pasienter med normal nyrefunksjon, men tyder på at endringer, ifany, er ikke stor.
hos pasienter med renovascular hypertensjon Zestril hasbeen vist seg å være godt tolerert og effektive i å redusere blodtrykket .,
Pediatriske Pasienter: I en klinisk studie involving115 hypertensive pediatriske pasienter 6 til 16 år, pasienter som veide < 50 kg mottatt enten 0.625, 2,5 eller 20 mg av Zestril gang daglig andpatients som veide ≥ 50 kg mottatt enten 1.25, 5, eller 40 mg Zestrilonce daglig. På slutten av 2 uker, Zestril senket gjennom blodtrykk i adose-avhengig måte med antihypertensive effekten vist ved doser >1.25 mg (0,02 mg per kg)., Denne effekten ble bekreftet i en randomisert withdrawalphase, hvor diastolisk press steg med om lag 9 mmHg mer i patientsrandomized til placebo enn i forhold til pasienter som forble på midten andhigh doser lisinopril. Den dosedependent antihypertensive effekten av Zestrilwas konsekvent på tvers av flere demografiske undergrupper: alder, Tanner stadium, kjønn og rase. I denne studien, lisinopril var generelt godt tolerert.,
I over pediatriske studier, Zestril ble gitt eitheras tabletter eller i en suspensjon for de barn som ikke var i stand toswallow tabletter eller som det kreves en lavere dose enn det som er tilgjengelig i tablettform.
Hjertesvikt
I to placebo kontrollert, 12-ukers kliniske studiescompared tillegg av Zestril opp til 20 mg daglig for å digitalis og diureticsalone. Kombinasjonen av Zestril, digitalis og diuretika redusert followingsigns og symptomer på hjertesvikt: ødem, rales, paroksysmal natt dyspneaand jugularis venøs oppblåsthet., I en av studiene, kombinasjonen ofZestril, digitalis og diuretika redusert orthopnea, tilstedeværelse av tredje heartsound og antall pasienter klassifisert som NYHA Klasse III og IV; andimproved utøve toleranse. En stor (over 3000 pasienter) overlevelse studie, theATLAS Rettssaken, sammenligne 2,5 og 35 mg lisinopril hos pasienter med systolicheart feil, viste at jo høyere dose for lisinopril hadde resultater på leastas gunstige som de lavere dose.,
Under baseline-kontrollerte kliniske studier, i patientswith systolisk hjertesvikt motta digitalis og diuretika, enkelt doser ofZestril resulterte i en nedgang i pulmonal kapillær kile press, systemicvascular motstand og blodtrykk ledsaget av en økning i cardiacoutput og ingen endring i hjerterytmen.,
Akutte Myocardial Infarction
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) studie var en multisenter, kontrollert, randomisert, unblindedclinical studien som er gjort i 19,394 pasienter med akutte myocardial infarction(MI) opptak til et coronary omsorg enhet. Den ble designet for å undersøke effectsof kort sikt (6 uker) behandling med lisinopril, nitrater, deres kombinasjon,eller ingen behandling på kort sikt (6 uker) dødelighet og på lang sikt død andmarkedly nedsatt hjertefunksjon., Hemodynamicallystable pasienter presentingwithin 24 timer etter symptomdebut var randomisert, i en 2 x 2 fakultet design,til seks uker på enten 1) Zestril alene (n=4841), 2) nitrater alene (n=4869),3) Zestril pluss nitrater (n=4841), eller 4) åpen kontroll (n=4843). Alle patientsreceived rutine behandlinger, inkludert trombolytika (72%), acetylsalisylsyre (84%), og abeta blokker (31%), som er hensiktsmessig, normalt benyttes i akutte myocardialinfarction (MI) pasienter.,
protokollen ekskludert pasienter med hypotensjon (systolicblood press ≤ 100 mmHg), alvorlig hjertesvikt, cardiogenic sjokk, andrenal dysfunksjon (serum kreatinin > 2 mg per dL og/eller proteinuri > 500 mg per 24 timer). Pasienter randomisert til Zestril fikk 5 mg i løpet av 24 timer ofthe utbruddet av symptomene, 5 mg etter 24 timer, og deretter 10 mg daglig etterpå.Pasienter med systolisk blodtrykk mindre enn 120 mmHg ved baseline received2.5 mg av Zestril., Dersom hypotensjon oppstår Zestril dosen ble redusert eller ifsevere hypotensjon oppstått Zestril ble stoppet .
Den primære utfallet av rettssaken var det overallmortality på 6 uker, og en kombinert end punkt på 6 måneder etter myocardialinfarction, som består av det antall pasienter som døde, hadde sent (dag 4) clinicalcongestive hjertesvikt, eller hadde omfattende venstre ventrikkel skade som er definert asejection brøkdel ≤ 35% eller en akinetic-dyskinetic score ≥45%. Pasienter som mottar Zestril (n=9646), alene eller sammen med nitrater, hadde 11% lavere risiko for død (p = 0.,04) sammenlignet med pasienter som ikke fikk Zestril(n=9672) (6.4% vs. 7.2%, henholdsvis) på seks uker. Selv om patientsrandomized å motta Zestril for opp til seks uker også klart tallmessig betteron kombinert end point på 6 måneder, åpne natur vurdering ofheart feil, betydelig tap for å følge opp ekkokardiografi, og betydelig excessuse av Zestril mellom 6 uker og 6 måneder i gruppen randomisert til 6 weeksof lisinopril, er til hinder for noen konklusjon om dette endepunktet.
Pasienter med akutt hjerteinfarkt, behandlet withZestril, hadde en høyere (9.0% mot 3.,7%) forekomsten av vedvarende hypotensjon(systolisk blodtrykk < 90 mmHg for mer enn 1 time) og renaldysfunction (2.4% versus 1.1%) i sykehus og på seks uker (increasingcreatinine konsentrasjon over 3 mg per dL eller en dobling eller mer av thebaseline serum kreatinin konsentrasjon) .