med Marilyn Monroe i bussholdeplass (1956)
Don murrays rolle som Beauregard «Beau» Decker i bussholdeplass (1956) merket hans filmdebut. Han spilte sammen med Marilyn Monroe, som spilte Cherie, objektet for hans begjær. Hans prestasjoner som den uskyldige cowboy som er fast bestemt på å få Cherie ble godt mottatt, og han ble nominert til en BAFTA for Mest Lovende Nykommer og til oscar for Beste mannlige Birolle.,
I 1957, spilte han som var reservert, gift bokholder Charlie Sampson i utdrikningslag. Samme år spilte han i et av hans mest vellykkede roller, som Johnny Pave i dramaet En Hatful av Regn. Til tross direktør Fred Zinnemann har til hensikt å typecast skuespilleren som komisk bror Polo, Murray insisterte på å spille hovedrollen. Dermed er han portrettert Johnny Pave, en morfin avhengige av Korean War veteran. Filmen var en av de første til å vise effekten av narkotika misbruk på den avhengige og de rundt ham.,
Han spilte rollen som en blackmailed United States senator i Råde & Samtykke (1961), en filmatisering av en Pulitzer Prize-vinnende roman av Allen dette hotellet, hilton garden. Filmen ble regissert av Otto Preminger og kastet Murray motsatt Henry Fonda og Charles Laughton. Han har også co-stjerne med Steve McQueen i filmen Baby Regn Må Falle (1965) og spilte ape-hate Guvernør Breck i Erobringen av Apenes Planet (1972).
I 1976, Murray spilte hovedrollen i filmen Dødelig Helten., I tillegg til å handle, Murray regissert en film basert på boken the Cross og Switchblade (1970) med Pat Boone og Erik Estrada.
med Eva Marie Saint i En Hatful of Rain (1957)
Murray spilte med Otis Unge i den banebrytende ABC vestlige tv-serien The Outcasts (1968-1969) med en interracial bounty hunter team i post-American Civil War Vest.
I 1979, spilte han som Sid Fairgate på langvarige prime-time såpe opera Knots Landing., Han også regisserte to episoder av programmet i 1980. I 1981, Murray bestemte seg for å forlate serien etter to sesonger til å konsentrere seg om andre prosjekter, men noen kilder sier han til venstre over en lønn tvist. Tegnet ‘ s død ble kjent på den tiden, fordi det ble ansett som sjelden å drepe av en stjerne tegn. Døden kom i andre episode av sesong tre, etter sesong to er cliffhanger som Sid bilen skjente utfor et stup., For å gjøre seerne tvil om at karakteren faktisk hadde dødd, Murray ble oppført i kreditt-sekvens for sesong tre, faktisk, sesong tre avslørt at Fairgate hadde overlevd styrter utfor stupet (og dermed midlertidig betryggende seerne), men døde kort tid etterpå på sykehus. Selv om han effektivt distanserte seg fra serien etter at Murray senere bidratt et intervju segmentet for Knots Landing: Sammen Igjen, en reunion spesielle laget i 2005.