KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Palivizumab er et rekombinant humanisert monoclonalantibody med anti-RSV-aktivitet .,
Farmakokinetikk
hos barn mindre enn eller lik 24 måneder av agewithout medfødt hjertesykdom (CHD), gjennomsnittlig halveringstid av palivizumab was20 dager og månedlig intramuskulær doser på 15 mg per kg oppnådde gjennomsnitt ± SD 30day gjennom serum stoffet konsentrasjoner av 37 ± 21 mikrogram per mL etter firstinjection, 57 ± 41 mikrogram per mL etter den andre injeksjon, 68 ± 51 mcg per mLafter den tredje injeksjon, og 72 ± 50 mikrogram per mL etter den fjerde injeksjon.Gjennom konsentrasjoner etter at den første og fjerde Synagis dose var similarin barn med CHD og i ikke-hjertepasienter., I barn gitt Synagis fora andre sesong, gjennomsnitt (mean ± SD serum konsentrasjoner etter den første andfourth injeksjoner var 61 ± 17 mikrogram per mL og 86 ± 31 mikrogram per mL, resp.
I 139 barn mindre enn eller lik 24 måneder av agewith hemodynamically betydelig CHD som fikk Synagis og underwentcardio-lunge-bypass for åpen hjertekirurgi, gjennomsnitt (mean ± SD serum palivizumabconcentration var 98 ± 52 mikrogram per mL før bypass og falt til 41 ± 33 mcgper mL etter bypass, som er en reduksjon på 58% .Den kliniske betydningen av denne reduksjonen er ukjent.,
Spesifikke studier ble ikke utført for å evaluere theeffects av demografiske parametre på palivizumab systemisk eksponering. Imidlertid, noeffects av kjønn, alder, kroppsvekt, eller løp på palivizumab serum troughconcentrations ble observert i en klinisk studie med 639 barn med CHD(mindre enn eller lik 24 måneders alder) mottar fem månedlige intramuscularinjections 15 mg per kg av Synagis., I farmakokinetikk og sikkerhet ofSynagis væske løsning og Synagis lyofiliserte formulering administreres viaintramuscular injeksjon på 15 mg per kg ble studert i en cross-over-rettssaken of153 spedbarn mindre enn eller lik 6 måneders alder med en historie ofprematurity. Resultatene av dette forsøket viste at gjennom serumconcentrations av palivizumab var sammenlignbare mellom væske løsning andthe lyofiliserte formulering, som var den formuleringen som brukes i clinicalstudies.,
En befolkning farmakokinetiske analyse var performedacross 22 studier i 1800 pasienter (1684 pediatric og 116 voksne pasienter) tocharacterize palivizumab farmakokinetikk og inter-emne variasjon inserum konsentrasjoner. Palivizumab farmakokinetikk ble beskrevet av ato-avdeling lineær modell med en eliminering av half-life på 24,5 dager inpediatric pasienter. Klarering av palivizumab i en typisk pediatrisk pasient(kroppen vekt 4,5 kg) mindre enn eller lik 24 måneder uten CHD wasestimated å være 11 mL per dag med en biotilgjengelighet på 70% followingintramuscular administrasjon., Inter-pasient variasjon i stoffet clearancewas 48.7% (CV%). Covariate analysen ikke identifisere noen faktorer som couldaccount for inter-pasient variasjon for å forutsi serumconcentrations a priori i en enkelt pasient.
Mikrobiologi
virkningsmekanisme
Palivizumab, et rekombinant humanisert monoklonale antibodywhich gir passiv immunitet mot RSV, virker ved å binde den RSV envelopefusion protein (RSV-F) på overflaten av viruset og blokkerer en kritisk stepin membranen fusion-prosessen., Palivizumab forhindrer også celle-til-celle-fusionof RSV-infiserte celler.
Antiviral Aktivitet
antiviral aktivitet av palivizumab ble vurdert i amicroneutralization analysen som i økende konsentrasjoner av antistoffer wereincubated med RSV før tillegg av den menneskelige epitelceller HEp 2. Afterincubation i 4-5 dager, RSV-antigen ble målt i en ELISA-analysen. Theneutralization titer (50% effektiv konsentrasjon ) er uttrykt som theantibody konsentrasjonen som er nødvendig for å redusere påvisning av RSV-antigen ved 50%sammenlignet med ubehandlet virus-infiserte celler., Palivizumab utstilt median EC50values av 0.65 mikrogram per mL (mean 0.75 ± 0.53 mikrogram per mL; n=69, utvalg 0.07-2.89 mikrogram per mL) og 0.28 mikrogram per mL (mean 0.35 ± 0.23 mikrogram per mL; n=35, range0.03-0.88 mcg per mL) mot kliniske RSV-EN og RSV-B-isolater, henholdsvis.De fleste kliniske RSV-isolater ble testet (n=96) ble samlet inn fromsubjects over Usa (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),med resten fra Japan (n=1), Australia (n=5) og Israel (n=2). Theseisolates kodet den vanligste RSV F sekvens polymorfismer funnet amongclinical isolater over hele verden., Palivizumab serum konsentrasjoner av større thanor lik 40 mikrogram per mL har vist seg å redusere pulmonal RSV replicationin bomull rotte modell av RSV-infeksjon ved 100-brett.
Motstand
Palivizumab binder en svært konservert område på theextracellular domenet av modne RSV-F, referert til som antigene nettstedet II eller siteA, som omfatter aminosyrer 262 til 275. Alle RSV-mutanter som exhibitresistance å palivizumab har vist seg å inneholde aminosyre endringer i thisregion på F protein.,
F protein sekvens variasjoner innenfor antigene område: Aminosyre som innbytter i antigene nettstedet En valgt enten i cellekultur, i dyremodeller, eller i menneskelige motiver som resulterte i palivizumab motstand var N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, og S275F/L. RSV varianter å uttrykke K272N substitusjon i F protein viste en 5164 ± 1731-brett reduksjon i risiko (dvs.,, fold økning i EC50-verdi) sammenlignet med vill-type RSV, mens varianter som inneholder N262D, S275F/L, eller K272E/M/Q/T innbytter viste mer enn 25 000-brett reduksjon i risiko for palivizumab. Den N268I substitusjon gitt delvis motstand mot palivizumab; imidlertid, brett endringer i mottakelighet var ikke kvantifisert for dette mutant. Studier gjennomført for å undersøke mekanismen av virus flykte fra palivizumab viste en korrelasjon mellom antistoff-binding og virus nøytralisering., RSV med innbytter i antigene nettstedet En som var motstandsdyktig mot nøytralisering av palivizumab ikke binde seg til palivizumab.
minst én av palivizumab motstand-forbundet erstatninger, N262D, K272E/Q, eller S275F/L ble identifisert i 8 126 kliniske RSV (59 RSV-EN og 67 RSV B) isolater fra pasienter som ikke immunoprophylaxis, noe som resulterer i en samlet motstand-forbundet mutasjon frekvens på 6,3%., En gjennomgang av kliniske funn viste ingen sammenheng mellom antigene Et nettsted sekvens endringer og RSV sykdommens alvorlighetsgrad blant barn som mottar palivizumab immunoprophylaxis som utvikler RSV nedre luftveier tractdisease.
Analyse av 254 kliniske RSV-isolater (145 RSV-EN og 109RSV B) samlet inn fra immunoprophylaxis naÃve fag avslørt palivizumabresistance-forbundet innbytter i 2 (1 med N262D og 1 med S275F),noe som resulterer i en motstand-forbundet mutasjon frekvens av 0.79%.,
F protein sekvens variasjoner utenfor antigene område:I tillegg til sekvensen variasjoner i antigene område kjent for å conferpalivizumab motstand, F protein innbytter T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A i RSV-EN, og T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I i RSV Bwere identifisert i virus isolert fra feil av immunoprophylaxis. Thesesubstitutions ikke ble identifisert i RSV F sekvenser hentet fra 254 clinicalisolates fra immunoprophylaxis – naÃve fag og dermed er consideredtreatment-forbundet og ikke-polymorf., Rekombinant RSV B koding av S285Gsubstitution utstilt palivizumab følsomhet (EC50-verdi = 0.39 ± 0.02 mcgper mL) lik rekombinant wild-type RSV B (EC50-verdi = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivizumab mottakelighet av RSV-koding felles Fprotein sekvens polymorfismer ligger proksimale å antigene nettstedet En wasevaluated. Rekombinant RSV EN koding N276S (EC50-verdi = 0.72 ± 0.07 mcg permL), og rekombinant RSV B med S276N (EC50-verdi = 0.42 ± 0.04 mikrogram per mL),viste følelser kan sammenlignes med tilsvarende rekombinante wild-typeRSV EN (EC50-verdi = 0.63 ± 0.,22 mikrogram per mL) og RSV B (EC50-verdi = 0.23 ± 0.07 mikrogram per mL). Likeledes, RSV B kliniske isolater som inneholder polymorphicvariation V278A var minst like følsom for nøytralisering av palivizumab (EC50range 0.08-0.45 mikrogram per mL) som laboratorium stammer av vill-type RSV B (EC50-verdi= 0.54 ± 0.08 mikrogram per mL). Ingen kjente polymorfe, eller ikke-polymorf sequencevariations utenfor antigene området En på RSV F har blitt vist torender RSV motstandsdyktig mot nøytralisering av palivizumab.,
Forstyrrelser Av RSV-Diagnostiske Analyser Av Palivizumab
Interferens med immunologically-basert RSV diagnosticassays av palivizumab har blitt observert i laboratoriestudier. Rapidchromatographic/enzym immunoanalyser (CIA/EIA), immunfluorescens-analyser (IFA),og direkte immunfluorescens-analyser (DFA) ved hjelp av monoklonale antibodiestargeting RSV F protein kan være hemmet. Derfor, forsiktighet bør brukes ininterpreting negative immunologiske analysen når kliniske observationsare i samsvar med RSV-infeksjon., Et revers transkriptase-polymerase chainreaction (RT-PCR) – analysen, som ikke er hemmet av palivizumab, kan proveuseful for laboratorium bekreftelse av RSV-infeksjon .
Kliniske Studier
sikkerhet og effekt av Synagis ble vurdert i tworandomized, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier av profylakse mot RSVinfection hos barn med høy risiko for en RSV-relaterte sykehusinnleggelse., Rettssaken 1was gjennomført i løpet av en enkelt RSV-sesongen, og studerte en total av 1502 childrenless enn eller lik 24 måneders alder med BPD eller spedbarn med for tidlig fødsel(mindre enn eller lik 35 svangerskapsuke) som var mindre enn eller lik 6months av alder ved undersøkelse oppføring. Rettssaken 2 ble gjennomført over fire consecutiveseasons blant totalt 1287 barn mindre enn eller lik 24 måneder av agewith hemodynamically betydelig medfødt hjertefeil., I begge trialsparticipants mottatt 15 mg per kg Synagis eller et tilsvarende volum av placebovia intramuskulær injeksjon månedlig for fem injeksjoner og ble fulgt for150 dager fra randomisering. I Rettssaken 1, 99% av alle fag som er fullført thestudy og 93% fullført alle fem injeksjoner. I Rettssaken 2, 96% av alle subjectscompleted studien og 92% fullførte alle fem injeksjoner. Forekomsten av RSVhospitalization er vist i Tabell 1. Resultatene ble vist å være statisticallysignificant ved hjelp av Fisher ‘ s eksakte test.,
Tabell 1: Forekomst av RSV Sykehusinnleggelse av TreatmentGroup
Den kliniske studier har notsuggest at RSV-infeksjon var mindre alvorlig blant barn innlagt på sykehus med RSVinfection som fikk Synagis for RSV-profylakse i forhold til de whoreceived placebo.