Kjemoterapi
Vellykket behandling av OS krever bruk av systemisk kjemoterapi. Tidlige resultater etter behandling med enten kirurgi eller strålebehandling gitt 2-års samlet overlevelse på 15%-20%. Nesten alle pasienter har mikroskopiske metastaser på diagnosetidspunktet, som dokumentert av det faktum at 80%-90% utvikler metastatisk tilbakefall hvis du behandles med kirurgisk reseksjon og/eller strålebehandling., To ulike studier definitivt vist seg at behovet for adjuvant kjemoterapi for å forbedre utfallet for pasienter med lokaliserte ekstremitet OS. De mest aktive agenter inkluderer cisplatin, doxorubicin, og høy-dose metotreksat, og behandling av disse pasientene, som innebærer bruk av disse tre agenter sammen med kirurgisk reseksjon med tilstrekkelig margin. Den beste metoden for lokal kontroll innebærer kirurgi med tilstrekkelige marginer siden denne svulsten er relativt radioresistant., Men en fersk studie antyder at pasienter med mikroskopisk positive marginer følgende reseksjon eller de som er i stand til å gjennomgå kirurgisk reseksjon kan dra nytte av bruk av high-dose strålebehandling, som dokumentert av en overlegen utfallet i den serien for pasienter som får strålebehandling, sammenlignet med pasienter som ikke fikk strålebehandling (P = 0.0033).
Tidlig, nonrandomized studier antydet at systemisk kjemoterapi ga bedre resultater i OS pasienter sammenlignet med historiske kontroller.,
Imidlertid ikke alle etterforskerne overbevist om at bedre resultat resultat av bruk av kjemoterapi. På den tiden, de fleste studiene ble begrenset til pasienter uten klinisk påvisbare metastaser, og den overlegne resultatet kunne ha blitt resultatet av valget av en kohort av pasienter med bedre resultater. I tillegg, det kan også forklares ved tidligere diagnose som følge av rutinemessig bruk av CT å vurdere for pulmonal metastasering eller forbedringer i kirurgiske teknikker., Tidlig på 1980-tallet, etterforskere ved Mayo Clinic gjennomført den første randomisert studie av adjuvant kjemoterapi for OS. I den studien, følgende kirurgisk reseksjon, pasienter ble randomisert til enten observasjon eller kjemoterapi gruppe. Det var ingen forskjell i utfall mellom de to gruppene, og sykdomsfri overlevelse (DFS) pris var 40%, noe som tyder på at den naturlige historie av sykdommen hadde endret seg og at dette utgjorde forskjellen i utfall observert i adjuvant kjemoterapi prøvelser., Det aktuelle studien ble hevet betydelig uenighet som det foreslått at historiske kontroller ikke var gyldig, og at randomiserte studier var avgjørende. Imidlertid, andre undersøkere heftig motstand denne ideen, og hevdet at historiske kontroller var passende og at det var uetisk å gjennomføre en randomisert studie som inkluderte observasjon etter operasjonen.
To påfølgende randomiserte studier avklart denne uenigheten. Link et al. utviklet en randomisert studie av observasjon og adjuvant kjemoterapi., Pasienter behandlet med kirurgi alene hadde en 2-års tilbakefall-fri overlevelse (RFS) sannsynligheten for 17%, mot 66% for dem som får adjuvant kjemoterapi. Med lengre oppfølging, 6-års RFS pris for observasjon gruppen var 11%, mens for dem som får adjuvant terapi, det var på 66%. En samlet overlevelse fordel med adjuvant kjemoterapi ble også tydelig i samsvar med RFS pris. Eilber et al. rapporterte lignende resultater, definitivt beviser at adjuvant kjemoterapi er produsert høyere DFS priser for pasienter med nonmetastatic OS.
Rosen et al., introduserte konseptet med kjemoterapi administrasjon før definitiv kirurgi. Denne tilnærmingen gis mulighet til å utvikle en tilpasset endoprosthesis for lem berge prosedyrer og tilbød den teoretiske nytte av tidlig behandling av micrometastases mens tilrettelegging for den kirurgiske prosedyren. Det er også gitt mulighet til å undersøke histologic svar av svulsten til preoperativ behandling og vurdere dens effektivitet., Det er en sterk sammenheng mellom graden av nekrose (Huvos klasse) og påfølgende DFS ble observert, noe som har blitt bekreftet i en rekke påfølgende kliniske studier. Et teoretisk problem med denne tilnærmingen er at forsinkelsen i fjerning av bulk svulsten kan føre til fremveksten av kjemoterapi motstand. Imidlertid, en prospektiv, Children ‘ s Oncology Group rettssaken viste ingen forskjell mellom behandling med umiddelbar definitiv kirurgi og behandling med neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av definitiv kirurgi., Gitt fordeler i å tilrettelegge lem berge prosedyrer og vurdering av kjemoterapi respons, bruk av preoperativ kjemoterapi har blitt standard tilnærming til behandling.
Et fremskritt i teknologi histopathologic evaluering av tumor nekrose pris har vist seg å være en pålitelig prognostiske verktøy. Den Huvos nekrose karakterskalaen er mye brukt for vurdering av kjemoterapi i OS ., På grunnlag av andelen av tumor nekrose etter kjemoterapi, pasienter kan bli klassifisert som en dårlig responder eller god responder, som er en viktig parameter for å forutsi langsiktige prognoser. Karakterer i og II ble ansett som en dårlig respons på kjemoterapi mens Karakterer III og IV ble ansett som en god terapeutisk respons. Dermed, dette systemet er nyttig for leger å avgjøre videre resept til pasienten.,
Tabell 4
Huvos nekrose karakterskalaen
identifisering av den prognostiske verdien av graden av nekrose følgende kjemoterapi førte til forslag om at kjemoterapi bli endret for pasienter med mindre nekrose (foreløpig omtalt som enten standard eller dårlig responders, og trinnløst definert som <90% gjennom <98% tumor nekrose eller utholdenhet av mer enn sjeldne viabel tumor celler eller klumper) i et forsøk på å øke sannsynligheten for DFS., Etterforskere ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ved hjelp av T-10-protokollen, rapporterte et bedre utfall for pasienter med dårlig histologic svar etter endring i postoperativ behandling. Lengre oppfølging av pasienten befolkningen, viste imidlertid ingen fordel å terapi intensivering. En rekke andre forskere har foretatt studier ved hjelp av en lignende strategi, som leverer et utvalg av intensivert regimer til pasienter med standard svar i et forsøk på å forbedre sine resultater., Imidlertid, de fleste av disse studiene har ikke vært i stand til å reprodusere de første resultatene rapportert av Rosen et al. Intensivering av terapi under preoperativ behandling for å øke antall pasienter med god respons (gunstig respondenter) det same gjorde ikke endrer de langsiktige resultatene av disse pasientene, og når preoperativ behandling er forlenget, histologic respons mister sin prognostisk verdi. De spesifikke rollene til ulike kjemoterapeutika i behandling av OS har vært gjenstand for mange studier., For eksempel rollen som høy-dose metotreksat er fortsatt kontroversiell, med noen få randomiserte studier som rapporterer er det ikke til å være en viktig del av behandlingen, mens andre fortalte at det var. Dessverre, den Europeiske undersøkelsen, var kompromittert av studiedesign, og det samlede resultatet var markant dårligere enn andre moderne studier., Men på tross av disse fallgruvene, standard kjemoterapi for den Europeiske Osteosarcoma Intergroup (EOI) har fortsatt å være to-narkotika kombinasjon med cisplatin og doxorubicin, siden det var ingen overlevelse fordel å bruke mer komplekse regimer observert i sine studier. I tillegg, selv om bruk av bleomycin, cyklofosfamid, og actinomycin-D var vanlig i OS, senere studier har vist at kombinasjonen å være ineffektiv, og disse stoffene er ikke lenger inkludert i behandlingen av OS.,
Intra-arteriell administrasjon av kjemoterapi tilbyr den teoretiske nytte av å maksimere bedøve levering til svulsten blodkarene, og farmakokinetiske studier viser høy lokale stoffet konsentrasjoner med dramatiske klinisk respons. Selv om det teoretisk er tiltalende, og effektiv i å fremkalle reaksjoner, bruk av denne tilnærmingen i sammenheng med multiagent kjemoterapi ser ikke ut til å tilby en betydelig fordel over systemisk kjemoterapi.,
Ifosfamide har relativt nylig blitt vist å ha aktivitet i OS, og når de er inkorporert enten alene eller i kombinasjon med etoposide i behandling av pasienter med metastatisk sykdom, resultatene ser lovende ut. Den siste nasjonale Nord-Amerikansk randomisert studie (INT-0133) ble utviklet for å løse enten tillegg av ifosfamide og muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE) til de tre andre agenter som brukes i standard behandling av OS (doxorubicin, cisplatin, og høy-dose metotreksat) kunne forbedre DFS., MTP, en komponent av bacillus Calmette-Guerin cellevegg, er conjugated til PE og innkapslet i liposomes å forbedre levering til reticuloendothelial system. Begrunnelsen støtter bruk av denne immun adjuvant var oppløftende resultater som er innhentet i en prospektiv randomisert studie av denne forbindelsen i hjørnetenner samt den tilsynelatende effekten på tilbakefall pasienter. Foreløpige resultater av INT-0133 rettssaken ikke viser en overlevelse nytte for pasienter behandlet med enten ifosfamide eller MTP-PE alene., Men, det viste seg å være en interaksjon mellom ifosfamide og MTP-PE, og videre undersøkelser, som prøver å utnytte dette samspillet, er pågående.
Parallell til den Nord-Amerikanske utviklingen i OS, EOI gjennomført en rekke studier basert på seks sykluser av to-stoffet diett av cisplatin og doxorubicin. Den tysk–Østerrikske–Swiss Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) har også utført en rekke studier innlemme multiagent kjemoterapi og kirurgisk reseksjon., De beste resultatene for denne gruppen var et resultat av bruk av metotreksat, cisplatin, doxorubicin, og ifosfamide, med en 10-års overlevelse på 71%. Den Skandinaviske Sarkom Gruppe (SSGS) har også gjort ulike nonrandomized neoadjuvant kjemoterapi forsøk for high-grade OS. Deres andre OS-rettssaken, ved hjelp av et tre-narkotika kombinasjon av høye doser av metotreksat, doxorubicin, og cisplatin opp foran og erstatning med ifosfamide og etoposide for dårlig responders, resulterte i en 5-års samlet overlevelse på 74%., Selv om det ifosfamide/etoposide kombinasjon klarte ikke å forbedre resultatet, dette stoffet par erstattede standard agenter postoperativt, noe som gjør det vanskelig å avgjøre om tillegg av denne kombinasjonen forbedret resultat.,
The event-fri overlevelse tid for pasienter behandlet av COSS etterforskere var overlegen når ifosfamide ble innlemmet i standard tre-stoffet diett, og en tidligere nonrandomized italiensk rettssaken rapportert at tillegg av ifosfamide og etoposide til standard kjemoterapi for pasienter med dårlig histologic svar resulterte i et utfall for de pasientene som var lik det som er rapportert for pasienter med god histologic svar.,
I tillegg, selv om den INT-0133 rettssaken konkluderte med at tillegg av ifosfamide ikke forbedre resultatet, dette stoffet var administrert på en lavere dose enn det som gis til pasienter med metastatisk OS, og studier i de pasientene som er foreslått tilstedeværelsen av en doseavhengig effekt. Til sammen utgjør disse funnene tyder på at kombinasjonen av ifosfamide og etoposide har betydelig aktivitet, og kan forbedre utfallet for pasienter med dårlig histologic svar., Selv om noen studier har evaluert rolle å endre postoperativ behandling i fattige histologic responders, rollen som høy-dose ifosfamide og etoposide i denne innstillingen ikke har blitt undersøkt i en stor, kontrollert studie. Den Nord-Amerikanske Barn Oncology Group (COG) har nylig gjennomført en serie på tre pilot-studier ved hjelp av en ryggrad av cisplatin, doxorubicin, og høy-dose metotreksat. Formålet med disse pilotene var å utvikle et kjemoterapi regime som kunne senere bli testet i en randomisert studie. Pilotene vurdert tre ulike strategier., Pilot 1 var basert på det premiss at doxorubicin er en vesentlig komponent i OS terapi, og bruken har vært begrenset av potensialet for cardiotoxicity. Denne komplikasjonen synes å være minst delvis ameliorated med dexrazoxane. Derfor, pilot 1 vurdert muligheten for å øke doxorubicin dose intensitet ved å administrere dexrazoxane. Pilot 2 vurdert muligheten av å kombinere standard-dose ifosfamide med dose-intensiv doxorubicin med dexrazoxane og pilot 3 vurdert muligheten for å øke dosen intensitet av ifosfamide og etoposide.,
Det ser ut til at vi har nådd grensen i overlevelse av OS pasienter oppnåelig med tiden tilgjengelig kjemoterapi. Siden ytterligere forbedringer i utfallet vil avhenge av forbedringer av terapi, og effekten av disse vil være tilgjengelige bare i store pasientgrupper, fire store forskningsgrupper i OS, COG, COSS, EOI, og SSGS, har blitt enige om å prøve å gjennomføre en intergroup randomisert studie. Kraften i et slikt samarbeid ligger i evnen til å gjennomføre store studier med rask opptjening, slik at etterforskning av nye agenter raskt og effektivt., Erkjennelsen av de vanskeligheter som møter etablering av slikt samarbeid, og som erkjenner at det ikke er noen tilgjengelige nye agenter, gruppen har blitt enige om en relativt enkel randomisert studie for å finne ut om ifosfamide og etoposide forbedre utfallet for pasienter med dårlig histologic svar.
Pasienter med god histologic reaksjonene har en 3-års arrangement-fri overlevelse på 75%, og bruk av ifosfamide og etoposide resulterer i en økt risiko for sent følgetilstander., I disse pasienter gruppen foreslår å avgjøre, i en randomisert sammenligning, om interferon-α forbedrer event-fri overlevelse. Begrunnelsen for bruk av interferon-α er å opprettholde remisjon hos en betydelig andel av pasienter som tidligere har hatt god respons på kjemoterapi. In vitro-virkninger av interferon-α på OS celler ble vist mer enn 20 år siden, og observasjoner siden har konsekvent støttet sin vekst hemmende effekt på OS både i celle linjer og i dyremodeller., Selv om interferon-α har ikke vært mye testet i kliniske forsøk i OS, sin rolle som vedlikehold i andre svulster har blitt grundig studert. De fleste opplysninger om pasienter med OS kommer fra en Skandinavisk serie der 64 pasienter fikk interferon-α som en enkelt adjuvans til kirurgi, og 69% forble i komplett remisjon. En pegylated utarbeidelse av interferon-α, med en utvidet half-life, har fordelene av mindre hyppige administrasjon og forbedret dose levering., Den toleranse av dette preparatet har nå blitt demonstrert, og det er mer omfattende data på toleranse av interferon-α hos barn behandlet for kronisk hepatitt.
Selv om adjuvant kjemoterapi er effektive i innstillingen lokalisert OS, utfallet for pasienter med klinisk påvisbare metastaser ved diagnose fortsetter å være suboptimal. Standard behandling av disse pasientene følger de samme prinsipper som forvaltningen av de pasientene som presenterer med lokalisert sykdom og med denne tilnærmingen; en liten undergruppe av pasienter oppnår lengre DFS., Behandling av pasienter som utvikler tilbakevendende OS avhenger av den innledende behandlingen, tid til tilbakefall, og nettstedet og antall tilbakevendende svulster. Med aggressiv behandling, så mange som 40% av pasienter som utvikler lunge metastaser overlevde mer enn 5 år etter tilbakefall. Pasienter som får tilbakefall etter bruk av moderne behandlingsmetoder, inkludert kjemoterapi og kirurgi, har en signifikant lavere sannsynlighet for overlevelse.