BIVIRKNINGER
Fordi kliniske studier er utført under widelyvarying forhold, negativ reaksjon priser observert i kliniske studier av adrug kan ikke direkte i forhold til priser i kliniske studier av anotherdrug og kan ikke gjenspeile de priser som er observert i praksis., smerte øvre, tørr munn,dysgeusia, dyspepsi, flatulens, tunge misfarging
Hepatobiliary Lidelser: hepatitt, gulsott, nedsatt funksjon unormal
Hud og Subkutant Vev Lidelser: erythema multiforme, utslett, dermatitt, erytem, urticaria, pruritus, alopesi, xeroderma
Muskel-og bindevev Sykdommer: myalgia
Kjønnsorganer og brystsykdommer Lidelser: menstrualdisorder
Generelle Lidelser og på administrasjonsstedet: asthenia, tretthet, hot flush, ubehag, perifere ødem, pyrexia, frysninger Undersøkelser: redusert antall blodplater.,
Post Markedsføring
følgende bivirkninger har blitt identifiedduring postapproval bruk av Nizoral tabletter. Fordi disse reaksjonene arereported frivillig fra en bestand av usikker størrelse, det er ikke alwayspossible pålitelig estimat deres frekvens eller etablere en causalrelationship å bedøve eksponering.,
følgende bivirkninger ble rapportert duringpost-markedsføring:
Blod og Lymfatiske System Lidelser: trombocytopeni
Immunsystemet: allergisk conditionsincluding anafylaktisk sjokk, anafylaktisk reaksjon, angioneurotic ødem
Endokrine Lidelser: adrenokortikal insuffisiens
nevrologiske Sykdommer: reversibel intrakraniale trykket økte (f.eks., papilloedema, fontanelle svulmende i spedbarn)
Hepatobiliary Lidelser: alvorlige hepatotoxicityincluding kolestatisk hepatitt, biopsi-bekreftet levernekrose, skrumplever,nedsatt svikt inkludert saker som resulterer i transplantasjon eller død
Hud og Subkutant Vev Lidelser: acutegeneralized exanthematous pustulosis, fotosensitivitet
Muskel-og bindevev Sykdommer: artralgi
Kjønnsorganer og brystsykdommer Lidelser: erectiledysfunction; med høyere doser enn anbefalt terapeutisk dose på 200 or400mg daglig, azoospermi.,
BEDØVE VEKSELSVIRKNINGENE
Legemidler som påvirker absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av ketokonazol kan endre plasma concentrationsof ketokonazol. For eksempel, magesyre suppressants (f.eks., antacida, histamin H2-blokkere, kalles proton pumpen inhibitors) har vist seg å redusere plasmaconcentrations av ketokonazol.
Ketoconazole er et substrat og potent hemmer ofCYP3A4. Derfor følgende bedøve vekselsvirkningene kan oppstå når NIZORAL® er co-gis sammen med andre legemidler som kan samhandle med CYP3A4., (Se Table1 og Tabell 2 for en oversikt over disse bedøve vekselsvirkningene, detaljer er providedin teksten som følger disse tabellene.)
- NIZORAL® kan redusere eliminasjon av legemidler som metaboliseres av CYP3A4, og dermed øke sine plasma konsentrasjoner. Økt eksponering for disse stoffene kan føre til en økning eller forlengelse av sin terapeutiske og/eller ugunstig virkninger. Samtidig bruk med NIZORAL® Tabletter er kontraindisert for legemidler som er kjent for å presentere en risiko for alvorlige bivirkninger med økt eksponering (se BOKS ADVARSEL, KONTRAINDIKASJONER delen, og, Tabell 1)., For andre, overvåking av plasma konsentrasjoner anbefales når det er mulig. Kliniske tegn og symptomer forbundet med disse stoffene bør overvåkes, med dosen justeres etter behov.
- Indusere av CYP3A4 kan redusere plasma konsentrasjon av ketokonazol (se Tabell 2). NIZORAL® kan ikke være effektiv hos pasienter som samtidig tar en av disse stoffene. Derfor er administrasjonen av disse stoffene med NIZORAL® er ikke anbefalt.
- Andre hemmere av CYP3A4 kan øke plasma konsentrasjon av ketokonazol (se Tabell 2)., Pasienter som må ta NIZORAL® samtidig med ett av disse medikamenter bør overvåkes nøye for tegn eller symptomer på økt eller forlenget farmakologiske virkninger av NIZORAL® .
Tabell 1: Utvalgte Medikamenter Som Har Vist seg Å eller Er Spådd ToHave Sin plasmakonsentrasjon Endret Ved NIZORAL®*
| Systemisk eksponering for disse stoffene er økt betydelig med tillegg av ketokonazol: Samtidig bruk med ketokonazol er kontraindisert., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabell 2: Utvalgte Medikamenter Som Har Vist seg Å eller Er Spådd ToAlter Plasma Konsentrasjon Av NIZORAL®
| Systemisk eksponering for ketoconazole er redusert betraktelig av disse legemidler: Samtidig bruk med ketokonazol er ikke anbefalt., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Effekter av ketokonazol på andre rusmidler
Systemisk eksponering for thefollowing legemidler er betydelig økt ved coadministration av ketokonazol. Samtidig bruk ofthese legemidler med NIZORAL® Tabletter er kontraindisert:
Alprazolam, midazolam, triazolam
Co-administrasjon av NIZORAL® Tabletter alprazolam, midazolam eller triazolam har resultert i elevatedplasma konsentrasjoner av disse stoffene., Dette kan forsterke og forlenge hypnoticand beroligende effekter, spesielt med gjentatt eller kronisk administrasjon ofthese agenter. Samtidig administrering av NIZORAL® Tabletter withalprazolam, oral midazolam, triazolam og oral er kontraindisert. (Se CONTRAINDICATIONSand ADVARSLER seksjoner. Spesielle forholdsregler og pasient overvåkning arerequired med samtidig parenteral midazolam, fordi den beroligende effekten kanskje lengre.,
Cisaprid
P ketokonazol potentlyinhibits metabolismen av cisaprid noe som resulterer i en gjennomsnittlig åtte-fold økning inAUC av cisaprid, som kan føre til forlengelse av QT-intervallet. Thereforeconcomitant administrasjon av NIZORAL® Tabletter med cisaprideis kontraindisert. (Se BOKS ADVARSEL, KONTRAINDIKASJONER, og WARNINGSsections.)
Dofetilide
klasse III antiarytmika dofetilide er kjent toprolong QT-intervallet., Den mulige økningen i dofetilide plasmaconcentrations når det gis samtidig med ketokonazol kunne resultin alvorlige kardiovaskulære hendelser inkludert QTc forlengelse og rareoccurrences av torsades de pointes. Derfor, samtidig administrering ofNIZORAL® Tabletter med dofetilide er kontraindisert. (Se BOXEDWARNING, KONTRAINDIKASJONER, ADVARSLER og seksjoner.)
Eplerenon
Ketokonazol øker eplerenon AUU av roughly5-brett, og dermed økt risiko for hyperkalemi og hypotensjon.Samtidig administrering av NIZORAL® og eplerenon er kontraindisert.,(Se KONTRAINDIKASJONER delen.)
Ergot Alkaloider
Forhøyede konsentrasjoner av ergot alkaloider som kan føre til ergotism, altså, en fare for vasospasm potensielt fører til cerebral iskemi og/eller iskemi i ekstremitetene. Samtidig administrering av ergotalkaloids som dihydroergotamine og ergotamin med NIZORAL® Tabletsis kontraindisert. (Se KONTRAINDIKASJONER delen.,)
HMG-CoA Hemmere (lovastatin, simvastatin)
samtidig administrering av ketokonazol med CYP3A4-metabolizedHMG-CoA reduktase hemmere som simvastatin og lovastatin, kan increasethe risiko av skjelettmuskulatur toksisitet, inkludert rabdomyolyse. Concomitantadministration av NIZORAL® Tabletter med disse HMG-CoA reduktase inhibitorsis kontraindisert. (Se KONTRAINDIKASJONER og WARNINGSsections.,)
Nisoldipine
Pre-behandling med og samtidig administrering ofketoconazole resulterte i en 24-brett og 11-fold økning i gjennomsnittlig AUU og Cmax ofnisoldipine, henholdsvis, sammenlignet med behandling med nisoldipine 5 mg alene.Samtidig administrering av ketokonazol med nisoldipine er kontraindisert.(Se KONTRAINDIKASJONER delen.)
Pimozide
Pimozide er kjent for å forlenge QT-intervallet og ispartially metaboliseres av CYP3A4., Samtidig administrering av NIZORAL® andpimozide kan resultere i alvorlige kardiovaskulære hendelser inkludert QTc prolongationand sjeldne forekomster av torsades de pointes, og er derfor kontraindisert.(Se BOKS ADVARSEL, KONTRAINDIKASJONER, og WARNINGSsections.)
Kinidin
klasse IA antiarhythmic kinidin er kjent for å prolongthe QT-intervallet. Den mulige økningen i kinidin plasmakonsentrasjon whenadministered samtidig med ketokonazol kan resultere i seriouscardiovascular hendelser, inkludert QTc forlengelse og sjeldne forekomster oftorsades de pointes., Derfor, samtidig administrering av NIZORAL® Tabletswith anfall (kramper) er kontraindisert. (Se BOKS ADVARSEL, KONTRAINDIKASJONER,ADVARSLER og seksjoner.)
samtidig administrering av ketokonazol med followingagents ble vist, eller er forventet å føre til økt eksponering for disse stoffene.Derfor nøye overvåking av plasma konsentrasjoner eller ugunstig hendelser ofthese legemidler som er anbefalt. Justering av dosen av disse legemidlene kan være nødvendig.
Alfentanil, sufentanil, fentanyl
In vitro-data antyder at alfentanil, sufentanil andfentanyl metaboliseres av CYP3A4., Samtidig administrering av NIZORAL® Tabletter og alfentanil, sufentanil, eller fentanyl kan øke plasmaconcentrations av den siste narkotika.
Amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin
CYP3A4 metaboliseres kalsium kanal blockers slik asamlodipine, felodipin, nikardipin, og nifedipin bør brukes cautiouslywith NIZORAL® Tabletter som ketokonazol kan føre til flere-brett increasesin plasmakonsentrasjon av disse kalsium kanal blockers.
Bosentan
Samtidig administrering av ketokonazol økt theCmax og AUU av bosentan 2.1 – og 2.,3 – fold, henholdsvis. Ingen dosageadjustment av bosentan er nødvendig, men tett oppfølging for increasedbosentan-tilknyttede bivirkninger er anbefalt.
Buspirone
Samtidig administrering av buspirone med ketoconazolemay resultere i en betydelig økning i plasmakonsentrasjon av buspirone. Whenadministered med NIZORAL® Tabletter, en lav initial dose av buspironewith påfølgende dosejustering basert på klinisk vurdering anbefales.
Busulfan
NIZORAL® Tabletter kan redusere clearanceand dermed øke systemisk eksponering for busulfan.,
Karbamazepin
In vivo studier har vist en økning inplasma karbamazepin-konsentrasjoner i fag samtidig receivingketoconazole. Tett oppfølging av plasma karbamazepin konsentrasjoner isrecommended når ketoconazole er gitt til pasienter stabilisert oncarbamazepine terapi.
Cilostazol Ketokonazol hadde vist seg å øke bothcilostazol AUU og Cmax med om to ganger når det gis samtidig.Samtidig administrering av ketokonazol med cilostazol resulterte i increasedincidences av ugunstig virkninger, som for eksempel hodepine., Når NIZORAL® Tabletsis administreres samtidig med cilostazol, forskriver bør considerup til en 50% reduksjon i cilostazol dosering.
Ciklosporin
Ketokonazol tabletter kan endre metabolismen ofcyclosporine, og dermed resulterer i en forhøyet ciklosporin plasmakonsentrasjon.Dosejustering kan være nødvendig dersom ciklosporin eller takrolimus er givenconcomitantly med NIZORAL® Tabletter.
Digoxin
Sjeldne tilfeller av forhøyede plasmakonsentrasjoner av digoxinhave blitt rapportert. Det er ikke klart om dette var på grunn av kombinasjonen oftherapy., Det er derfor tilrådelig å overvåke digoxin konsentrasjoner inneliggende pasienter mottar ketokonazol.
Docetaxel
I nærvær av ketokonazol, klarering ofdocetaxel i cancer pasienter ble vist å redusere med 50%. Når docetaxel andNIZORAL® administreres sammen, dosering reduksjon i docetaxelmay være nødvendig for å redusere forekomsten av toxicities associatedwith docetaxel.,
Indinavir, sakinavir
Samtidig administrering av NIZORAL® og proteasehemmere metaboliseres av CYP3A4, som indinavir og sakinavir,kan økt plasmakonsentrasjon av disse proteasehemmere. Dosagereduction av indinavir anbefales ved administrering ketoconazoleconcomitantly. Ingen dosejustering er anbefalt når sakinavir andketoconazole er coadministered for en kort periode av tid.
Metylprednisolon
NIZORAL® Tabletter kan endre metabolismen ofmethylprednisolone, noe som resulterer i forhøyede plasmakonsentrasjoner ofmethylprednisolone., Dose justeringer kan være nødvendig hvis metylprednisolon isgiven samtidig med NIZORAL® Tabletter.
Oral anti-coagulants
P imidazole forbindelser som ketokonazol kan enhancethe antikoagulerende effekt av kumarin-lignende stoff, og dermed antikoagulerende effectshould være nøye titrated og overvåkes.,
Perorale hypoglykemiske midler
Fordi alvorlig hypoglykemi er rapportert i patientsconcomitantly motta muntlig miconazole (en imidazole) og orale hypoglykemiske midler, slik en potensiell interaksjon som involverer de siste agenter når usedconcomitantly med ketokonazol tabletter (en imidazole) kan ikke utelukkes.
Rifabutin
Ketokonazol ble vist å hemme CYP-mediatedmetabolism av rifabutin in vitro. Samtidig administrering med NIZORAL® Tabletsmay resultere i forhøyede plasmakonsentrasjoner av rifabutin.,
Sildenafil
Ketokonazol hadde vist seg å øke sildenafil plasmaconcentrations. Når den brukes samtidig med NIZORAL® Tabletter, en 50%reduksjon i sildenafil starter dose bør vurderes.
Sirolimus
Flere doser av ketokonazol hadde vist seg å increasesirolimus Cmax og AUU med 4,3-brett og 10.9-brett, henholdsvis. Den concomitantuse av NIZORAL® Tabletter og sirolimus er ikke anbefalt.
Takrolimus
Ketokonazol hadde vist seg å redusere oralclearance av takrolimus og dermed fører til en 2-fold økning i takrolimus oralbioavailability., Justering i takrolimus dosen kan være nødvendig dersom tacrolimusis gitt samtidig med NIZORAL® Tabletter.
Telitromycin
Ketokonazol økt AUU av telitromycin med 1,5 to2-brett. Det må utvises forsiktighet ved administrering telitromycin samtidig med NIZORAL® Tabletter siden dette kan resultere i en økt risiko for telithromycinassociated uønskede hendelser.
Tolterodine
I nærvær av ketokonazol, den tilsynelatende oralclearance av tolterodine redusert, noe som resulterer i minst en to-fold økning intolterodine., For pasienter som mottar ketokonazol, en 50% reduksjon i theinitial tolterodin dosering anbefales.
Trimetrexate
In vitro-data antyder at trimetrexate isextensively metaboliseres av CYP3A4. In vitro dyremodeller har demonstratedthat ketokonazol potently hemmer metabolismen av trimetrexate. Patientstreated samtidig med trimetrexate og NIZORAL® Tabletter shouldbe nøye overvåket for trimetrexate-forbundet toxicities.
Verapamil
Funn av in vitro metabolske studier tyder på at verapamilis metaboliseres av enzymer inkludert CYP3A4., Ketokonazol kan øke verapamilserum konsentrasjoner. Forsiktighet bør utvises ved ko-administrering verapamilwith NIZORAL® Tabletter.
vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin, vinorelbin)
NIZORAL® kan hemme metabolismen av vincaalkaloids metaboliseres av CYP3A4. Tett oppfølging for toxicities associatedwith vinkristin, vinblastin, eller vinorelbin er anbefalt whenco-gis med NIZORAL® Tabletter.,
Effekten av andre legemidler på ketokonazol
Legemidler som påvirker absorpsjon av ketokonazol
magesyre Suppressors/Neutralizers
Studier har vist at absorpsjon av ketokonazol isimpaired når mage syre produksjon er redusert. Redusert plasmaconcentrations av ketokonazol ble rapportert når NIZORAL® Tabletswere gis med antacida, antimuscarinics, histamin H2-blokkere, protonpump-hemmere (omeprazol, lansoprazol) og sukralfat. (SeeDRUG VEKSELSVIRKNINGENE (Generelt) delen.,)
Medisiner som ble vist, eller er forventet å redusere systemisk eksponering for ketokonazol
samtidig administrering av ketokonazol med potent CYP3A4enzyme indusere anbefales ikke.
Karbamazepin
Samtidig administrering av ketokonazol tabletter withcarbamazepine kan endre metabolismen av en eller begge av narkotika. Closemonitoring for både plasma konsentrasjon av karbamazepin og reducedketoconazole effekt anbefales.,
Nevirapine
Ketokonazol AUU og Cmax redusert med en median på 63%og 40%, henholdsvis, i HIV-infiserte pasienter som ble gitt nevirapine 200mg en gang daglig i to uker sammen med ketokonazol 400 mg daglig. Concomitantadministration av NIZORAL® Tabletter og nevirapine er notrecommended.
Phenytoin
Samtidig administrering av ketokonazol med phenytoinmay endre metabolismen av en eller begge av narkotika. Tett oppfølging for bothplasma konsentrasjon av fenytoin og redusert effekt av NIZORAL® Tabletsis anbefales.,
Rifampicin, rifabutin, isoniazid
Samtidig administrering av rifampicin og rifabutin withketoconazole tabletter som reduserer blodkonsentrasjonen av sistnevnte. INH(Isoniazid) ble også rapportert å påvirke ketokonazol konsentrasjoner negativt.Disse antitubercular narkotika bør ikke gis samtidig med NIZORAL® Tabletter.
Medisiner som betydelig økning i systemisk eksponering for ketokonazol
Ritonavir
Samtidig administrering av ritonavir med ketoconazoletablets øker ble vist å øke oral biotilgjengelighet ofketoconazole., Derfor, når ritonavir gis samtidig, higherdoses ( > 200 mg/dag) av NIZORAL® Tabletter bør ikke brukes.
Andre bedøve vekselsvirkningene
Alkohol
Sjeldne tilfeller av en disulfiram-likereaction til alkohol har blitt rapportert. Disse erfaringene har beencharacterized ved rødme, utslett, perifert ødem, kvalme og hodepine.Symptomene er løst i løpet av et par timer.,
Loratadine
Etter co-administrasjon of200 mg oral ketokonazol to ganger daglig, og en 20 mg dose av loratadine å 11subjects, AUU og Cmax av loratadine gjennomsnitt 302% (±142 S. D.) og 251% (±68 S. D.), henholdsvis, av de som ble oppnådd etter cotreatment med placebo. TheAUC og Cmax av descarboethoxyloratadine, en aktiv metabolitt, var i gjennomsnitt 155%(± 27 S. D.) og 141% (± 35 S. D.), henholdsvis. Imidlertid, ingen relaterte changeswere nevnt i QTc på EKG som ble tatt på 2, 6 og 24 timer etter thecoadministration., Også, det var ingen klinisk signifikante forskjeller inadverse hendelser når loratadine ble gitt, med eller uten ketokonazol.