Lidelser
Muskarine acetylcholin reseptorene (mAChRs) er involvert i regulering mange fundamentale sentrale og perifere funksjoner. Fordi unormal mAChR signaliserer har vært innblandet i en rekke pathophysiological forhold Levine et al (1999), Levine et al (2001), elucidating de fysiologiske og pathophysiological rolle den enkelte mAChR undertyper er av vesentlig terapeutisk interesse., Komplikasjoner i å studere slike pathophysiological roller oppstår på grunn av mangel på ligander som kan blokkere eller aktivere bestemte mAChR undergrupper med en høy grad av selektivitet Wess (1996), Caulfield og Birdsall (1998). Videre har de fleste organer eller vev express flere mAChRs, kompliserer ytterligere tolkning av eksperimentelle data innhentet med muskarine ligander.
Sentral-nervesystemet lidelser
Alzheimers Sykdom er en nevrodegenerativ lidelse som fører til tap av hukommelse, personlighet endre, og demens., Et tap av forebrain acetylkolin (ACh) er en tidlig nevrokjemiske lesjon av sykdommen, og størrelse på tap korrelerer med kognitiv svikt. Denne observasjonen, og det faktum at muskarine antagonister føre til minne forstyrrelser i dyr og mennesker, førte til ideen om at en muskarine agonist kan forbedre kognitiv svikt. De fem muskarine reseptor undergrupper finnes i hele periferien og CNS, men den viktigste undertype funnet i forebrain er M1., Behandling av Alzheimers sykdom har utviklet seg siden slutten av 1970-tallet til en sender-skifte strategi, basert på kunnskap om et betydelig underskudd i acetylkolin innholdet i strukturer som for eksempel Nucleus Basalis av Meynert, hippocampus, og assosiative kortikale områder. Dette underskuddet er forbundet med alvorlig reduksjon i kolin acetyl transferase aktivitet og relativ sparsom av post-synaptisk muskarine (M1) reseptorer Levey (1996)., Den muskarine M1 reseptor har vært målrettet for oppdagelsen av therapeutics for Alzheimers Sykdom, og flere selskaper har utviklet M1-selektiv agonister Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Mange potent forbindelser kom ut av disse programmene, og flere ble vist å forbedre erkjennelse i dyr Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) og mennesker Bodick et al (1997)., Imidlertid, mange av forbindelsene også produsert klassiske muskarine bivirkninger, som for eksempel svetting, kvalme og diaré Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In vitro-analyser har vist at disse stoffene også aktivere M2, M3, M4 og M5 muskarine reseptor undertyper til ulike grader Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Selv om søket etter M1 selektiv agonister har ikke vært veldig vellykket (sannsynligvis fordi bindende delen av reseptoren er svært bevart over reseptor undertyper), det er noen forbindelser under klinisk undersøkelse.
Perifer lidelser
Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en sykdom som er preget av progressive luftveisobstruksjon sammen med endringer i lunge compliance og elastisk rekyl som er manifestert av hyperinflasjon Rodarte et al (1999)., KOLS og astma er assosiert med økt pulmonal vagal aktivitet Fryer og Jacoby (1998), Jacoby og Fryer (2001). Den inhalasjoner av allergener stimulere sensorisk nerve avslutninger (irriterende reseptorer) som ligger under luftveiene epitel. Stimulering av disse irriterende reseptorer fører til parasympatiske nerver til utgivelsen acetylkolin (ACh). Når acetylkolin bindes til M3 muskarine reseptorer i luftveiene glatt muskulatur, en serie av hendelser som er igangsatt som resulterer i en økning i intracellulære kalsium (Ca++) og glatt muskel sammentrekning (spirometri eller bronkospasme)., I tråd med disse funnene, muskarine antagonister på M3-undertype som ipratropium eller tiotropium er effektive medikamenter for behandling av KOLS og visse former for astma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Dermed, for å fastslå den nøyaktige rolle den enkelte mAChR undergrupper i lungefunksjonen er av vesentlig terapeutisk interesse.
Diverticular sykdom er en lidelse av tarm-vegg-motilitet og struktur., Spesifikke kliniske, fysiologiske og farmakologiske funn har antydet at en abnormitet i kolinerg aktivitet i glatt muskulatur er viktig i den ukomplisert form av sykdommen. Golder og andre Golder et al (2003) beskrevet redusert glatt muskulatur kolin acetyltransferase aktivitet, opp-regulering av M3-reseptorer, og økt in vitro følsomhet til acetylcholin i den sigmoid colon av pasienter med diverticulosis., Opp-regulering av glatt muskulatur M3 reseptorer kan kontoen for spesifikke kliniske, fysiologiske og farmakologiske avvik forbundet med diverticular sykdom.
årsaken til irritabel tarm syndrom (IBS) er ukjent. Det kan følge gastroenteritt og være assosiert med en unormal tarmflora og med matintoleranse. IBS er preget av en kombinasjon av magesmerter og endret tarmfunksjon. Det er mange mulige årsaker. For eksempel, det kan være en forstyrrelse i muskel bevegelse av tarmen eller en lavere toleranse for strekk og bevegelse i tarmen., Det er ikke noe unormalt i strukturen av tarmen. Flere agenter er i stand til modulerende enten motilitet eller følsomhet er for tiden under etterforskning. Potensielle legemidler i behandlingen av diaré-dominerende IBS er mer selektiv M3-receptor antagonister (f.eks. zamifenacin, darifenacin) Callaham (2002).