Meny (Norsk)

OVER: © istock.com martin barraud

Som tørke gå, den ene som plager antidepressant narkotika utvikling landskap for de siste par tiårene har vært bemerkelsesverdig. Siden advent av serotonin og noradrenalin reopptakshemmere i 1980-og 1990-tallet, har det vært en mangel på nye medisinske behandlingsmetoder for affektive lidelser, sier psykiater Samantha Meltzer-Brody, regi av University of North Carolina Perinatal Psykiatri Programmet., «Samme medisiner stor grad som var der da jeg dro til medisinske skole en gang for lenge siden var fortsatt de vi har vært i bruk.»

Gitt denne situasjonen, Meltzer-Brody sier hun hadde «mest beskjedne» av forventninger for noen år siden da hun ble involvert i den første kliniske studien testing av et nytt legemiddel, SALVIE-547, for postpartum depresjon. Utviklet av Massachusetts-basert Sage Therapeutics, SALVIE-547 er en løsning av allopregnanolone, en neuroactive metabolitt av kjønnshormonet progesteron, som spiller sentrale roller i den kvinnelige reproduktive system.,

Progesteron og allopregnanolone nivåer topp i tredje trimester av svangerskapet, deretter krasjer umiddelbart etter levering. Prekliniske data foreslått fallet i allopregnanolone kan være en trigger for postpartum depresjon i noen kvinner. Selskapet finansieres av rettssaken involvert administrasjon SAGE-547 til en håndfull pasienter med postpartum depresjon som en intravenøs infusjon over 48 timer.

svar i den første pasienten behandles med SALVIE-547 var dramatisk., Fra å være tilbaketrukket og deprimert uten appetitt før behandling, hun begynte å smile, snakke, spise, og i samspill, Meltzer-Brody sier. «Etter at første pasient, tenkte vi, enten det er en pokker for en placebo eller kanskje det er et signal.»Tre pasienter ble behandlet, med lignende resultater. Kjent under det generiske navnet brexanolone, stoffet sped gjennom Fase 2 og Fase 3 forsøk før de blir godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) på Mars 19.

Nå markedsføres av Salvie Therapeutics som Zulresso, behandlingen er vanguard av en ny bølge av antidepressiva., Selv om veien til markedet har ikke vært enkelt for alle bedøve kandidater, disse behandlinger er kjent for å være hurtigvirkende og effektiv, og har færre bivirkninger enn tidligere behandlinger. Disse forbedringene er reflektert i prislapp: den første av disse nye antidepressiva å nå markedet—Zulresso og Janssen Pharmaceuticals’ Spravato (esketamine), som er godkjent for bare to uker tidligere for store depressiv lidelse—kostnader opp til tusenvis av dollar for et kurs av behandling.,

Men det som virkelig skiller disse nye depresjon-behandling av legemidler fra hverandre er de «krets-drevet» tilnærming til utvikling, sier Sage Therapeutics’ chief research officer Jim Doherty. En forskning fokuserer på grunnleggende nevrovitenskap har utvidet forståelse av hvordan forskjellige nevrale kretser er involvert i hjernens funksjon—og hvordan å målrette de kretser terapeutisk. «Formålet med hjernen er som en kommunikasjons-nettverket,» sier Doherty., I stedet for å tenke bare i form av kandidat bedøve molekyler og reseptorer, «vi prøver å tenke så mye vi kan på det nivået til å forstå hva som kommer til å være den krets-nivå konsekvensene av våre molekyler.»

En bedre forståelse av depresjon

For en lang tid, bare behandling for depresjon var to klasser av antidepressiva kjent som trisykliske antidepressiva og mao-hemmere (mao-hemmere), som begge ble oppdaget i 1950-årene., Tre tiår bestått før en ny klasse dukket opp—Ssri, med det første stoffet Prozac (fluoxetine) lansert på markedet av pharma gigantiske Eli Lilly i 1988. (Se tidslinjen på side 65.) Fortsatt den mest foreskrevne antidepressiva i verden, Ssri er antatt å påvirke humør ved å øke nivået av signalstoffet serotonin i hjernens synapser. Men deres eksakte virkningsmekanismen er ukjent. De er også ineffektiv for mange mennesker, og selv når de trenger hjelp, kan kreve uker eller måneder for å lindre pasientens symptomer., Forskere begynte å spørre om tilnærminger til antidepressant utvikling basert på mer-nyere nevrovitenskap kan vise seg å være mer vellykket.

«Den spennende ting for en kliniker-forsker som meg, er å være i stand til å se at feltet er større i forståelsen av hva som er å skape depresjon, sier Jayashri Kulkarni, psykiater og leder av Monash Alfred Psychiatry Research Centre i Melbourne, Australia, som er involvert i en klinisk studie av esketamine finansiert av Janssen., «Farten i de siste ti årene har vært å se på årsakene til depresjon i form av hjernens kjemi, samt hjernens kretser eller hjernens fysiologi, og når du gjør det, kan du faktisk komme ut med noen alternativer som er veldig bra» som potensielle mål for antidepressant narkotika.

Brexanolone, for eksempel, er et produkt av forskning på hvordan å modulere funksjon av hjernen er gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) – reseptorer, som normalt samhandle med allopregnanolone og andre neuroactive hormoner., Stoffet begynte livet som en epilepsi terapi, men Sage snart realisert sitt potensial for å behandle fødselsdepresjon.

Esketamine, i mellomtiden, er av en annen nye klassen av antidepressiva, basert på et medikament som har vært i klinisk bruk i et halvt århundre. Den narkose og smertestillende ketamin er en av Verdens Helse Organisasjon er essensielle legemidler på grunn av sin sikkerhet og effekt hos både voksne og barn., For et par tiår siden, med økende bevissthet om rollen som signalstoffet glutamat og dets interaksjon med N-metyl-D-aspartat (NMDA) – reseptor spille i affektive lidelser, forskere begynte å undersøke om ketamin, som blokkerer NMDA reseptoren, kan også være effektiv i behandling av depresjon.

Etter at første pasient, tenkte vi, enten det er en pokker for en placebo eller kanskje det er et signal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

Den første kliniske studie av ketamin for depresjon, utgitt i 2000, fant betydelig og rask bedring i symptomer på depresjon i sju personer med store depresjoner. En annen randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind crossover studie i 2006 bekreftet fordeler, og viste at de kunne bli levert i løpet av bare to timer etter en intravenøs infusjon, basert på pasientens spørreskjemaer., «Du har ikke en suicidal pasient som sitter rundt i uker eller måneder prøve for å se om den neste medisiner er faktisk kommer til å fungere, sier psykolog og hjerneforsker Ronald Duman, direktør for Abraham Ribicoff Forskning Fasiliteter på Yale University School of Medicine som forsker ketamin, men var ikke involvert i 2006-undersøkelsen.

Siden at forskning ble publisert, interesse har strømmet i å utvikle nye ketamin-basert terapi for depresjon, og esketamine er den første ketamin-avledet produkt på markedet., Det er s-nedbrytingen av ketamin—en av to speil-bilde molekyler som til sammen utgjør ketamin—og administreres i en nesespray formulering. Stoffet ble godkjent av FDA i Mars i fjor som en add-on terapi for behandlingsresistent depresjon, men ikke uten en viss kontrovers. «FDA ga Janssen ganske mye fleksibilitet, sier Todd Gould, en neuropharmacologist ved University of Maryland School of Medicine. «De bare har oppfylt sine primære utfallet i en av tre akutt studier.,»

En typisk løpet av esketamine innebærer fire uker med to ganger ukentlig behandlinger, etterfulgt av vedlikehold doser hver gang en eller to uker hos pasienter som svarer, fortsetter opp til ni måneder basert på klinisk skjønn. Valg av nese levering var bevisst, sier Ella Daly, terapeutiske området føre til stemningen i OSS Vitenskapelige spørsmål ved Janssen. «I motsetning til den intravenøse formulering, den intranasal ruten er ikke-invasiv, vi følte at det ville lette poliklinisk tilgang og administrasjon,» sier Daly.,

Likevel, fordi esketamine, som ketamin, kan ha kognitive, dissosiativ, og selv psykedelisk bivirkninger, nesespray må gis i en overvåket medisinsk setting, og pasienten har til å være på klinikken for minst to timer etter administrering. «Vanligvis , skjønt, med gjentatt dosering, så ser vi at å redusere og å være mindre viktig,» sier Daly.

Verken esketamine heller brexanolone er billige., Listen pris for Spravato er $590–$885 per behandling økt, eller opp til over $30,000 for en full ni månedene av behandlingen ved maksimal dosering, mens en 60-timers intravenøs infusjon av Zulresso koster rundt $34,000. Men deres suksess har fanget oppmerksomheten til den farmasøytiske industrien, som hadde vært i bevegelse bort fra psykiatrisk medikament utvikling på grunn av utfordringer i å oversette dyr funn i mennesker, sier Duman, som har fått avgifter, og gi støtte fra Johnson & Johnson, morselskapet av Janssen., «Det er en veldig fornyet interesse nå på grunn av ketamin og Spravato,» sier han. «Dette kommer til å bidra til å bringe big pharma tilbake til bordet.»

Flere nye antidepressiva på horisonten

Esketamine er speilet tomannsrom, r-nedbrytingen av ketamin, er også blitt undersøkt som en potensiell terapeutisk molekyl. «Den prekliniske data fra vår lab og andre laboratorier viser at r-ketamin er mer potent antidepressant, som gjenstår å bli testet på mennesker,» sier Gould., Mens s-nedbrytingen er en mer potent antagonist av NMDA reseptoren, Gould sier at det ikke nødvendigvis oversette til sterkere antidepressant effekter.

Gould og andre er også interessert i følgende metabolitter som følge av ketamin er sammenbrudd i kroppen, etter forskning på dyr funnet at ketamin er metabolitter var ikke bare nødvendig for dens antidepressant effekter, men kan i seg selv forårsake ketamin-som svar., En av disse metabolittene, kjent som (2R,6R)-hydroxynorketamine og patentert av Gould og andre, er i ferd med å starte Fase 1 kliniske studier er finansiert av National Institutes of Health.,

Ved doser som lindre depresjon-lignende symptomer i dyr, sammensatte «ikke blokkerer NMDA reseptoren, er det ikke gir bivirkninger av ketamin, og det synes ikke å ha potensial for avhengighet eller misbruk, sier klinisk pharmacologist Carlos Zarate, sjef for seksjon på Nevrobiologi og Behandling av stemningslidelser ved National Institute of Mental Helse, som, med kolleger, har også patenter for ketamin og dets metabolitter for behandling av affektive lidelser.,

Zarate mener at ketamin-baserte legemidler har et stort potensial, spesielt hvis misbruk potensial og dissosiativ bivirkninger er redusert. «Det vi vet er at ketamin, i hvert fall i vår forskning, synes å ha mer-bred terapeutiske effekter, heter pan-terapeutiske effekter,» Zarate sier. «Det ser ut til å fungere svært godt i angst, symptomer, anhedonia eller mangel på glede, suicidal tenkning, og faktisk noen ganger selv i de som har unnlatt elektrokonvulsiv terapi.,»

stoffet utvikling rørledning for behandlinger som, som brexanolone, mål på GABA receptor systemet kan også være å åpne opp. Sage Therapeutics er i ferd med Fase 3 forsøk med en annen GABAA-reseptor modulator, heter SAGE-217, for voksne mennesker med depressive lidelser. En fersk placebo-kontrollert Fase 2-studie viste at det sammensatte oppnådd betydelige forbedringer i depressive symptomer, uten noen større sikkerhet signaler. «Det molekylet var designet for å ha samme farmakologi av Zulresso men å ha en muntlig en gang-en-dag farmakokinetiske profilen,» sier Doherty., Selskapet har også andre legemidler i tidlig utvikling som retter seg mot den samme NMDA reseptor system som ketamin.

Det har ikke alle vært jevn seiling. Legemiddelfirmaet Allergan hadde en høy-profil svikt i tre Fase 3 placebo-kontrollerte kliniske studier av sin NMDA-reseptor–målretting bedøve rapastinel, som ikke oppfyller de primære endepunktet for å forebygge tilbakefall av depresjon., Og både brexanolone og esketamine Fase 3 forsøk oppdaget høye placebo-respons priser, en vanlig funksjon av sen-fase studier i depresjon som kan gjøre det vanskelig å vise at en behandling er å oppnå en klinisk nytte.

I tilfelle av esketamine, en av sin Fase 3 forsøk, utført hos pasienter i alderen 65 år og eldre med behandlingsresistent depresjon, klart å vise en statistisk signifikant effekt i forhold til placebo., «Det er rettferdig å si at studier i den eldre delen av befolkningen i depresjon er mer utfordrende fordi svarprosent vanligvis er lavere,» sier Daly. At studien også brukt en lavere startdose, hun notater, og legger til at en eldre befolkning kan trenge en lengre varighet av behandling for å vise nytte.

til Tross for tilbakeslag, men det er generell enighet om at antidepressant landskapet er inne i en dyptgripende endring til det bedre., «Det kommer til å bli den nye normen, i det neste-generasjon behandlinger vil bli pålagt å ha en rask innsettende effekt med mindre de er spesielle eller unike i noen andre terapeutiske eiendel,» Zarate sier. «Tenk deg, for hver episode av depresjon du gripe inn veldig tidlig, du kan betydelig redusere mengden av tid våre pasienter tilbringe i depresjon, ikke i stand til å fungere, har dårlig livskvalitet, og er i faresonen.,»

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.