Abstrakt
Høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon er den viktigste årsaken til død i pulmonal arteriell hypertensjon (PAH). Vår forståelse av pathophysiology av RV dysfunksjon er begrenset, men forbedres. Metoder for å bedre diagnostisere RV dysfunksjon tidligere og behandlinger spesielt designet for å minimere eller omvendt ombygging prosessen er sannsynlig å forbedre resultatene., Vi gjennomgå de gjeldende forståelse av RV dysfunksjon i kronisk press overbelastning og introdusere noen roman innsikt basert på undersøkelser i pathophysiology, diagnostikk og behandling.
1. Innledning
Dysfunksjon av høyre ventrikkel (RV) kan forekomme i en rekke kliniske scenarioer, inkludert press overbelastning, cardiomyopathies, iskemisk, medfødt, eller valvulær hjertesykdom, arytmier, og sepsis. Trykk overbelastning kan skje i en akutt eller kronisk innstillingen., Diagnosen stilles på sammenstilling av data fra historie og fysisk undersøkelse, elektrokardiogram, brystet X-ray, ekkokardiogram, og invasive hemodynamics. BOBIL svikt er assosiert nesten universelt med dårlig prognose. Tidlig gjenkjennelse er viktig for å forbedre resultatene. Selv om trykket overbelastning kan skje med pulmonal valvulær stenose, den vanligste årsaken til press overbelastning er pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)., Nylige fremskritt, spesielt i PAH-management, har understreket betydningen av RV funksjon og stimulert fornyet interesse for bedre å forstå sin tilpasning til press overbelastning. Dette er særlig tydelig i løpet av det siste året, der RV-funksjonen har blitt vurdert flere ganger , som har echocardiographic metoder for bildebehandling RV , RV funksjon i hjerte-og thoraxkirurgi , den underliggende mekanismer RV svikt i PH , og behandlingen av akutte høyre hjertesvikt .
2., Kronisk RV Press Overbelastning
PAH er definert som en mener lungearterie trykk >25 mm Hg med en lunge kapillær kile press, venstre atrial press, eller venstre ventrikkel utgangen diastolisk press ≤15 mm Hg . Historisk, langsiktige resultater har vært ganske dårlig på grunn av gradvis økende hypertensjon som resulterer i alvorlig RV feil. Men kliniske resultatene har bedret seg betydelig med den nylige advent av flere lunge-spesifikke vasodilators , for eksempel prostanoids, endothelin-reseptor-antagonister, og phosphodiesterase 5 (PDE5A) inhibitors., Median overlevelse for pasienter med PAH uten behandling er 2,8 år med 1-, 3-og 5-års overlevelse på 68%, 48% og 34%, henholdsvis . Med kontinuerlig prostanoid behandling, overlevelse har økt 87-88%, 63-71% og 56%, henholdsvis . Lignende resultater har blitt sett med muntlig endothelin-reseptor antagonist bosentan (82-96% overlevelse på 1 år; 67-89% 2-års overlevelse) . RV-funksjonen er en kritisk faktor for pasienten utfall i PAH og har nylig blitt anerkjent som en viktig vei for videre forskning ., BOBIL svikt er slutten resultat av PAH og er årsak til minst 70% av alle PAH dødsfall . Dessverre, å identifisere hvilke pasienter som vil utvikle seg til RV svikt og på hvilket tidspunkt i løpet av sykdommen har vært vanskelig.
3. Pathophysiology av RV Tilpasning til Kronisk Press Overbelastning
En av de viktigste funksjonene til RV tilpasning til kronisk press overbelastning er hypertrofi. I generelle vilkår, dette er kjente for å være på grunn av økt veggen stress på grunn av økt press (Laplace ‘ s Lov). Myocyte størrelse øker via syntese av flere sarcomeres ., Ekstracellulære matrix øker også, med resulterende økt fibrose. På et tidspunkt, tilpasning er utilstrekkelig i møte med trykket overbelastning, noe som resulterer i utvidelse, redusert systolisk og diastolisk funksjon, og frank RV feil. Dessverre, denne sekvensen av hendelser er ikke godt forstått i RV. Det er en nedgang i α-undertype myosin heavy kjede i forhold til β-undertype som er innblandet i redusert systolisk funksjon . Actin uttrykket er også endret i PAH, som kan være troponin komplekse ., Trykk overbelastning som forårsaker endringer i β-adrenoreceptor og angiotensin reseptor type 1 tetthet. Som med LV feil, RV svikt er assosiert med upregulation av renin-angiotensin-systemet. BOBIL iskemi har også blitt dokumentert i PAH som indikerer at oksygen-demand tonerkassett er sannsynlig innblandet i utviklingen av RV hypertrofi og feil som kan skyldes redusert microvasculature rekruttering eller redusert vasodilaterende kapasitet . Upregulation av myocyte apoptosis i press-overbelastet RV trolig også bidrar til progressive RV dysfunksjon ., Mitokondrie nitrogenoksid syntase (mtNOS) er oppregulert i hypertrophied RV myocardium og er delvis reversert ved behandling med PDE5A inhibitor, sildenafil . Disse funnene er i tråd med tidligere studier som viser en økning i PDE5-uttrykk , mitokondrie membranen potensial , og glukose opptak i RV vev hos pasienter med PAH og kan representere en roman mål for RV-spesifikke terapeutiske inngrep .
Regionale mangfold av RV ombygging og dysfunksjon har vært observert hos pasienter med PAH ., Hypertrofi er størst i RV negativ skrift og verre hos pasienter med dekompensert RV funksjon (Figur 1). Regionale veggen jevning, som et tiltak av regional funksjon, er betydelig redusert i negativ skrift (infundibulum) av pasienter uavhengig av RV funksjonell status, med tilsvarende økt veggen stress i denne regionen., Første rapportene fra vår gruppe har foreslått at endringer i regionale RV struktur og funksjon, spesielt i negativ skrift, skriv overt hemodynamisk RV dekompensering, i at pasienter med mindre alvorlige RV feil har selektiv negativ skrift hypertrofi, mens pasienter med alvorlig RV svikt har en generalisert RV hypertrofi., Disse resultatene må være bekreftet med tilbakevirkende kraft i pasienten kohorter som progresjon av sykdommen kan følges over tid og behandlinger, men dette asymmetrisk hypertrofisk respons er i samsvar med en tidligere studie funnet at større fiber avkorting i negativ skrift sammenlignet med RV sinus-regionen og en sekvensiell timing av sammentrekning i de to regionene ., Hypertrofi og dysfunksjon i negativ skrift kan være et tidlig tegn på RV forestående RV feil og foreslår at en bedre forståelse av RV ombygging på et regionalt nivå kan i stor grad forhånd vår kunnskap om RV respons på sykdom.
– >
(a)
(b)
(a)
(b)
Regionale mangfold av RV ombygging og dysfunksjon observert hos pasienter med pulmonal hypertensjon., Pasientene ble delt inn i en av tre grupper basert på hemodynamisk parametre: Normal (normal lungearterie press, definert som betyr PA press ≤25 mmHg), PH-C (PH med hemodynamically kompensert RV funksjon, definert som betyr PA trykk >25 mmHg og høyre atrial trykk <10 mmHg), og PH-D (PH med hemodynamically dekompensert RV funksjon, definert som betyr PA blodtrykk ≥25 mmHg, og RA press ≥10 mmHg). (en) Regionale RV veggtykkelse i slutten diastole (ED, fylte symboler) og slutten systole (ES, åpne symboler)., (b) Korresponderende veggen jevning. *𝑃<0.05 PH-C versus Normal eller PH-D versus Normal; †𝑃<0.05 PH-D versus PH-C, fra .
4., Å identifisere RV Dysfunksjon
å Identifisere RV dysfunksjon i mindre alvorlige stadier, som ville tillate for tidligere intervensjon og potensielt bedre langsiktige resultater, har vært begrenset i stor grad på grunn av komplekse RV tre-dimensjonal geometri som trosser forutsetning om en enkel ellipsoide, komplekse LV/septum vekselsvirkningene, og mangel på godkjent tilnærminger for å vurdere regionale og organ-nivå RV funksjon. Aktuelle markører for RV feil som har vært assosiert med dårlig utfall gjenkjenner bare ende-stadium sykdommen. Det har vært flere nyere tilnærminger til å bedre identifisere RV dysfunksjon.,
klinisk akseptert gold standard for identifisering av RV dysfunksjon og forståelse fysiologi i press-overbelastet staten fortsatt invasive hemodynamics . Høyre atrial press, minuttvolum, og mener pulmonal arteriell press alle har vært prognostiske av resultater i PAH . Måling av hemodynamics med trening kan videre identifisere PAH ikke er synlig på resten, skille fra LV diastolisk dysfunksjon, og hjelpemiddel i prognosen (manglende evne til å øke blodsirkulasjon med trening) ., Trykk-volum-looper av RV funksjon i kronisk PAH kan gi ytterligere informasjon utover standard hemodynamics. For eksempel, prostasyklin har vist seg å forbedre ventrikkel-vaskulære kopling (forholdet mellom kontraktilitet som er definert ved utgangen av systolisk trykk-volum-forhold, Eøs, for å afterload, som definert av pulmonal arteriell elastance, som i seg selv er forholdet mellom end-systoliske trykket til slag volum; Figur 2) ., Denne metodikken har blitt brukt til å vise forbedret kontraktilitet (ende-systolisk trykk-volum-forhold, Eøs) til tross for lavere minuttvolum og ventrikulære-vaskulære isolering (lavere forholdet til Eøs pulmonal arteriell elastance, Ea) i PAH . Tiltak av hemodynamics som tar hensyn til den pulsatility av pulmonal blodstrøm videre tilbyr en mulighet til å bedre forstå den hydrauliske belastningen som den møter RV. Økt blodkarene stivhet resulterer i økt væske bølge refleksjoner og en økt RV pumpe arbeidsmengde., Mens pulmonal vaskulær motstand (transpulmonary gradient delt av cardiac output) er kliniske standard for måling av pulmonal vaskulær legg dette kun gir informasjon om statisk belastning. Imidlertid, 1/3 − 1/2 av pulmonal belastning (hydraulisk power) er på grunn av den pulsatile arten av blodstrøm . Legg i en pulsatile flow system er bedre preget av inngangsimpedans. En fersk studie av pulmonal vaskulær inngangsimpedans i 49 pediatriske pasienter med PAH spådd kliniske utfall på ett år bedre enn pulmonal vaskulær motstand ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systolisk deler av RV trykk-volum-kurver som viser utgangen av systolisk elastance (Eøs) og arteriell elastance (Ea) linjer. Ventrikkel-vaskulære kopling (Eøs/Ea) er forbedret med prostasyklin på grunn av en nedgang i arterielt elastance (Ea) i en hund med akutt RV feil forårsaket av forbigående lungearterie innsnevring. (en) Før prostasyklin infusjon. (b) Etter prostasyklin infusjon. (c) Ventrikkel-vaskulære kopling effektivitet (Eøs/Ea) ved baseline, i løpet av lungearterie innsnevring (Constr.,), etter lungearterie utgivelse, og i løpet av prostasyklin infusjon på 2 doser (𝑛=7; verdier betyr + – standard feil). #𝑃<0.05 sammenlignet med baseline; §𝑃<0.05 sammenlignet med utslipp, tilpasset fra .
Ekkokardiografi er en standard klinisk metode for å vurdere RV i PAH. Det har, som sin store fordel, dens ikke-invasiv naturen slik at sekvensiell studier over tid og god visualisering av store RV strukturer og funksjoner i en dynamisk måte., Selv om echocardiographic vurdering av lungearterie press kan være laget fra tricuspid regurgitant jet, behandling beslutninger basert på PAH hemodynamics trenger å bli bekreftet invasiv. I tillegg evnen til å estimere lungearterie press fra tricuspid regurgitant jet er ganske nyttig, men for behandling beslutninger i PAH hemodynamics må være bekreftet invasiv., Brøk-området endre (FAC), som et surrogat av ejeksjonsfraksjon, er beregnet ved å analysere forskjellen i tverrsnitt av RV i systole og diastole og har prognostisk verdi i små studier, som gjør RV utvidelse, tricuspid regurgitations, perikardial effusjon, og Tei (myocardial ytelse) indeks . Nyere teknikker inkluderer vevs-Doppler imaging (TDI) og speckle tracking. Topp systolisk belastning av RV gratis veggen ved TDI er redusert i PH-pasienter, og dette tiltaket korrelerer med transpulmonary gradient, pulmonal vaskulær motstand, og cardiac index ., RV gratis veggen topp systolisk belastning har blitt funnet å redusere med PH og nedgang videre med RV dekompensering . TDI av RV har også vist god korrelasjon med ved magnetisk resonans (CMR) avledet RV ejeksjonsfraksjon . Speckle tracking har også blitt brukt til å kvantifisere RV myocardial belastning og kan være en verdifull metode for å oppdage preklinisk sykdom fordi den oppdager mindre endringer som ikke lett kan kvantifiseres ved TDI., For eksempel, speckle tracking RV myocardial belastning mønstre har identifisert unormal RV sammentrekning i systemisk sklerose pasienter med normal pulmonal press, selv når andre markører som tricuspid ringformet flyet systolisk utflukt var uendret fra det normale . En pålitelig metode for å identifisere pre-kliniske RV dysfunksjon ville være et viktig fremskritt i RV bildebehandling. Tredimensjonal ekkokardiografi har blitt godkjent som en metode for å vurdere RV volumer og har blitt brukt til å evaluere RV funksjon ., Begrensninger av ekkokardiografi inkluderer er begrenset akustiske for windows imaging komplekse tredimensjonale struktur av RV.
CMR har vært nyttig for anatomiske vurdering av RV og mer nylig funksjonell vurdering, så vel. To nylige vurderinger av CMR i PAH har nylig blitt publisert . BOBIL volum, masse, og slag indeks tiltak ved CMR spådd 1-års overlevelse i 64 PAH-pasienter ., Tiltak av PA stivhet ved CMR (pulsatility, samsvar, kapasitans, distensibility, elastisk modulus, og trykk-uavhengig stivhet index) har blitt rapportert å være et sensitivt mål på tidlig PAH . Blood flow imaging ved CMR har blitt brukt til å oppdage virvlene av blodstrøm i de viktigste lungearterie av pasienter med PAH . Imidlertid, mange, om ikke de fleste, tiltak på RV funksjon ved CMR er ennå ikke standardisert.,
computertomografi (CT) kan også være nyttig å vurdere RV struktur og funksjon på grunn av høy romlig oppløsning, tilgjengelighet og quick scan tid, selv om den er begrenset av stråling og kontrast eksponering . CT har blitt brukt til å identifisere regionalt heterogene RV ombygging og dysfunksjon i pulmonal hypertensjon . Dette er konsistent med funnene i en studie av CMR og ekkokardiografi det funnet større fiber avkorting i negativ skrift sammenlignet med RV sinus-regionen .
5., Behandling av Press Overbelastning-Indusert RV Dysfunksjon
Kliniske studier data er fortsatt ganske begrenset på effekten av PAH-spesifikk behandling på RV funksjon som er data på noen spesifikk behandling for RV dysfunksjon. Regresjon av RV hypertrofi har blitt sett etter 1 års behandling med høy dose calcium kanal blokker . Prostasyklin behandling har vært forbundet med beskjedne RV omvendt ombygging, spesielt reversere noen dilatasjon og sphericity, samt forbedret RV slag volum ., I en liten retrospektiv studie, endothelin-reseptor antagonist bosentan resulterte i forbedringer i invasive hemodynamics, funksjonell status, og en trend i forbedring i RV slag volum, men ingen signifikant endring i RV volum eller ejeksjonsfraksjon . Den PDE5A inhibitor sildenafil øker RV kontraktilitet i isolerte rotte hjertet forberedelser og individuelle cardiomyocytes . En minst en pågående multisenter PAH behandling studie (med bosentan) er for tiden evaluere RV respons på behandling med seriell kardial MR-undersøkelse med resultatene forhåpentligvis til å bli rapportert i løpet av det neste året .,
Det er noen unike behandling på et tidlig stadium i etterforskningen, som har blitt rapportert spesielt for å forbedre RV funksjon i press-overbelastet stat. En plante ekstrakt forbedret RV funksjon i en rotte modell av PAH med alvorlig RV feil . En vev-utviklet skjelett myoblast ark forbedret RV diastolisk funksjon, minimert fibrose, og økt kapillær tetthet i en rotte modell av PAH . Det har vært foreslått en rolle for RV pacing som cardiac resynchronization therapy i PAH-som RV dyssynchronous sammentrekning har blitt observert å korrelere med sykdommens alvorlighetsgrad .
6., Konklusjon
Selv om vår kunnskap om RV dysfunksjon i kronisk press overbelastning er i gang, det er fortsatt mye som trenger å bli forstått. Særlig skal det tas hensyn til virkningen av PAH på ventrikkel-vaskulære interaksjoner og hvordan pathophysiologic derangements resultere i organ-nivå dysfunksjon. Regionale vurderinger av RV kan gi en avenue for bedre å forstå mekanismene for RV dysfunksjon og tidligere diagnose fordi nonhomogeneous RV tilpasning ser ut til å være en tidlig markør for kommende RV svikt i PAH., Viktigere, roman terapi for å spesifikt forbedre RV ombygging og dysfunksjon i kronisk press overbelastning er stort behov.
Avsløringer
Dr. M. A. Simon rapporter motta rådgivning avgifter eller tjene på betalte rådgivende komité for Gilead og motta foredrag avgifter fra United Therapeutics og Gilead. Dr. M. R. Pinsky har ingen interessekonflikter.
Acknowlegments
NHLBI tilskudd KL2 RR024154, HL073198, og HL67181. Innholdet er selv ansvarlig for forfatterne og representerer ikke nødvendigvis de offisielle syn på NCRR eller NIH., Informasjon på NCRR er tilgjengelig på http://www.ncrr.nih.gov/. Informasjon om Re-engineering den Kliniske Forskning Enterprise kan fås fra http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.