Investigational produkter
studier produktet UC-II® (Mye 1204004) ble utledet fra kylling brystbeinet., Det ble produsert under current good manufacturing practice (cGMP) forhold ved hjelp av en patentert prosess som har bevart sin opprinnelige struktur (Dama Cart Inc. Fort Smith, AR). Både glucosamine hydrochloride (GH) og chondroitin sulfat (BS) ble kjøpt gjennom Wilke Ressurser (Lenexa, KS). Den Wellable gruppe (Shishi Byen, Fujian) produsert GH under cGMP og i henhold til United States Pharmacopeia 26 spesifikasjoner. Sioux Pharm (Sioux Center, IA) produsert storfe-avledet CS under cGMP., UC-II og GC var innkapslet i ugjennomsiktig, størrelse «00» kapsler med tilstrekkelige mengder av hjelpestoffene (mikrokrystallinsk cellulose og silicon dioxide) slik at de ble sensorisk identisk med placebo. InterHealth Nutraceuticals, forutsatt at alle læremateriell. All American Farmasøytisk (Billings, MT) bekreftet den mengden aktive ingredienser i studien kapsler. Studien materialer ble holdt i en sikre skap med begrenset tilgang til nettstedet koordinator, dosering apotek, og principal investigator.,
– Studie design
målet av denne randomiserte, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte kliniske studien var å vurdere muligheten av UC-II for å bedre kne-symptomer i OA fag, målt ved samlet WOMAC score, sammenlignet med placebo og til GC. Rettssaken ble gjennomført ved 13 sentre i sør-India. På grunn av en begrensning i synovialvæsken prøvetaking prosedyrer på flere kliniske områder, studien ble gjennomført i to separate studier protokoller., Studie-protokollene ble godkjent ved hvert senter er Institusjonelle Etisk Komité (IEC), og er oppført på clinical trial registry of India som studie-protokoller 003663 og 003348. Påmelding, randomisering, og oppfølging besøk var identiske for begge protokollene, og ble utført på dag 1 (baseline), 7, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 (Tabell 1). Alle etterforskere deltok på samme etterforsker møter, brukt identisk inntak, rapportering og data former, og ble trent og overvåket av den samme gruppen av klinisk forskning som er tilknyttede selskaper.,
Effekt målinger ble vurdert ved alle besøk og inkludert WOMAC, VAS, og FI indekser. Kne fleksjon range of motion (ROM) testen ble utført ved hvert besøk. Emnet dagbøker og studere produktet ble gitt ved alle besøk, bortsett fra dag 180 og ble samlet inn på alle oppfølging besøk., Fag ble bedt om å ta opp daglig forbruk av studie-produktet, og bruk av rescue medisinering, samt andre legemidler i faget meieri for hele varigheten av studiet. Blod og urin ble samlet inn ved screening og dag 180. Graviditet testing ble gjort ved screening og oppfølging besøk. Uønskede hendelser (AEs) ble registrert ved hjelp av hvert emne ‘ s diary innganger pluss besøk spørreskjema administrert av inntak personell på alle studietur.,
Kliniske endepunkter
Den primære endepunktet var definert som endring i total WOMAC score fra baseline gjennom dagen 180 for UC-II-gruppen versus placebo og GC. Sekundær kliniske endepunkter for begge protokollene var like og inkluderte endring fra baseline gjennom dagen 180 versus placebo-og GC-for alle endepunkter inkludert følgende poengsummer: (1) gjennomsnittlig VAS; (2) gjennomsnittlig WOMAC subscales; (3) bi t; og (4) kne fleksjon. En annen endepunkt inkludert endring fra baseline til dag 180 for serum biomarkør brusk oligomeric matrix protein (COMP)., I protokollen 003348, mer sekundære endepunkter inkludert endring i serum biomarkør, C-reaktivt protein (CRP), pluss synovialvæsken biomarkører interleukin (IL)-6, og matrix metalloproteinase (MMP)-3 fra baseline til dag 180.
Studere fag
En total av 234 pasienter ble undersøkt og 191 randomisert (Fig. 1). Studien inklusjonskriterier var 40-75 år gamle mannlige og kvinnelige studiedeltakere, en body-mass index (BMI) på 18-30 kg/m2, moderat til alvorlig OA ved fysisk undersøkelse (crepitus, benete forstørrelser, hevelse, etc.,) i ett eller begge knær, kne smerter i minst 3 måneder før starten av studien, en bi t score på mellom 6 og 10 og en VAS-score på 40-70 mm 7 dager etter uttak fra ekskluderte medisiner, pluss en kneet, hofter som ble gradert som Kellgren og Lawrence (K-L) røntgenbilde resultat av enten 2 eller 3 . Alle OA diagnoser ble bekreftet ved hver undersøkelse nettstedet etterforsker og bemerket i fagets case report form (CRF). I tilfelle av bilaterale kneet engasjement, indeksen kneet brukes for studien var en som presentert med de mest alvorlige OA symptomer ved baseline., Detaljert inkludering–grunnlag for utelukkelse er oppsummert i Tabell 2.
Påmelding og randomisering flow chart
Etikk, samtykker og tillatelser
Fag ble rekruttert etter at de har gjennomgått, har forstått studere detaljer, og deretter undertegnet IEC-godkjent skjema for samtykke., Studien forholdt seg til Erklæringen av Helsinki (versjon 1996).
Randomisering & blinding
Blokker randomisering, som består av ni personer per kvartal, ble utført i et 1:1:1-forhold ved hjelp av tilfeldige tall generert av en uavhengig statistiker (SPSS versjon 16.0). Kunnskap om randomisering koden ble begrenset til statistiker pluss en QA-skjerm som ikke er relatert med studiet., Hver person ble gitt ugjennomsiktig, forseglede konvolutter betegner enkelt pasient identitet tall, randomisering koder, og tilskudd diett for å bli åpnet i tilfelle en nødsituasjon. Koden ble brutt etter klinisk database var låst.
doseringsanvisning
Fag inntatt to blå piller i morgen med frokost og to hvite kapsler før sengetid. For UC-II kohort, de to kapsler morgen var placebo, mens kvelden kapsler som inneholdt 20 mg hver av UC-II totalt 40 mg, som er identisk med tidligere brukt klinisk dose nivåer . Denne dosen levert 1.,2 mg undenatured type II kollagen som bestemmes av en nylig utviklet og validert utvinning ELISA-protokollen (AIBiotech, Richmond, VA & Chondrex, Redmond, WA). For GC-gruppen, morgen og kveld doser levert 750 mg av GH pluss 600 mg CS hver på en daglig dose på 1500 mg av GH pluss 1200 mg CS. Placebo gruppen inntatt identiske tall av blå og hvite kapsler som inneholder hjelpestoffer bare. Studien flaskene var merket i henhold til ICH-GCP og gjeldende lokale forskrifter retningslinjer.,
Før og samtidig terapi
Før medikamentene ble dokumentert på screening besøk av studien undersøker. Ved hvert besøk, studere personell gjennomgått emne dagbøker og spurte hver deltaker på bruk av andre legemidler, inkludert de som er på forbudt listen. Forbudt medisiner inkludert ibuprofen, aspirin, andre NSAIDS eller andre smertestillende midler (RESEPTFRIE eller reseptbelagte), pluss eventuelle kosttilskudd (med unntak av a-vitamin) som kan støtte felles helse., Alle andre legemidler som brukes i løpet av studien ble dokumentert i fagets pasientjournal av studien undersøker deretter transkribert i sin CRF ved å studere personell.
Rescue medisiner
Paracetamol var tillatt i en dose på 500 mg to ganger daglig. Deltakerne ble bedt om å ikke ta denne medisinen i løpet av 48 h av en evaluering besøk. Bruk nivåer og timing som ble registrert ved hvert besøk i emnet er pasientjournal av studien undersøker. Studien personell transkribert denne beskjed i emnet er CRF.,
Samsvar og sikkerhet
Fag ble bedt om å bringe sine flasker til hvert besøk. Gjenværende kapsler var telles og registreres i motivet er CRF og ansvarlighet logg. Som et sekundært mål på samsvar, fag fullført en dagbok som indikerer daglig dosering av studien produkter. Sikkerhetsvurderingene ble utført på alle besøk av nettstedet etterforsker og ansatte (se Tabell 9).
Studere evalueringer
WOMAC score ble bestemt ved hjelp av WOMAC VA3.,1 spørreskjemaet inneholder 24 elementer gruppert i tre kategorier: smerte, stivhet og fysisk funksjon (scoren 0-2400). Hver respektive WOMAC delskalaen gjennomsnittlig score ble bestemt ved å dele delskalaen resultat av antall spørsmål (5, smerte; 2, stivhet; 17, fysisk funksjon) den inneholdt. Gjennomsnittlig VAS score ble fastsatt ved hjelp av en VAS spørreskjemaet inneholder 7 smerte-relaterte spørsmål (scoren 0-700), og deretter dele den totale poengsummen av syv., Bi t score ble fastsatt ved hjelp av en FI spørreskjema som vurderes smerte, i gangavstand, og aktiviteter til daglig bor, (scoren 0-24). Kne fleksjon ble målt ved hjelp goniometry med de forbehold som ligger i utsatt posisjon og benet til å bli testet plassert langs kanten av bordet .
synovialvæsken biomarkører
leddvæsken (~0,5 mL) var aspirert fra kneleddet ved hjelp av en passende størrelse nål (18-24 måle, avhengig av felles størrelse). Slaktet væske ble lagret frosset inntil testet., IL-6 og MMP-3-nivå ble bestemt med tilsvarende Duoset ELISA kit (R&D Systemer, Minneapolis, MN).
Serum biomarkører
COMP nivåer (Quantikine ELISA, R&D Systemer) ble fastsatt i både studie-protokoller. CRP-nivå (Latex COBAS INTEGRA, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) ble vurdert i protokollen 003348. Serum ble lagret frosset til analysert. Interassay og intrassay koeffisienter av variasjon for KOMP og CRP var <5 %.,
Statistikk
Vi bekreftet, ved å bruke 2-veis analyse av varians (ANOVA), at resultatene av de to protokollene kan være kombinert i en enkel analyse ved å demonstrere det var ingen gruppe ved å studere samhandling og at omfanget av effekten observert under de to protokollene var lik.
En modifisert intent-to-treat (mITT) analyse ble brukt til å vurdere effekten og sikkerheten utfall som ble definert a priori. Dette inkluderte alle pasientene som var randomisert, forbrukes studie produktet, og hadde minst en fullført post-baseline besøk., En analyse av covariance (ANCOVA), som er inkludert tilskudd som en fast faktor og den tilsvarende baseline verdien av variabelen blir testet som en covariate, ble brukt for å vurdere den samlede statistiske betydningen av primære og sekundære endepunkter. Følgende ANCOVA, den Tukey-Kramer flere sammenligning test ble brukt for å bestemme parvis statistisk signifikans og beregning av 95 % konfidensintervall. Også, en blandet modell gjentatt tiltak (MMRM) analyse av den primære endepunktet var utført for å redegjøre for flere vurderinger innhentet i løpet av denne studien., I tillegg er metoden for trapezoids ble brukt til å beregne trinnvis området under kurven (iAUC) for alle studier grupper. For iAUC estimering, manglende verdier ble beregnet ved hjelp av forventning-maksimering algoritme i SAS. Rescue medication bruk mellom grupper ble sammenlignet ved hjelp av logistisk regresjon etterfulgt av parvis sammenligninger ved hjelp av Tukey-Kramer test. I tillegg, en stratifisert analyse av den primære endepunktet var utført i henhold til baseline serum COMP-nivåer over og under medianverdien for denne biomarkør., Forskjellene var anses betydelig dersom den tilhørende p-verdien var ≤0.05. En uavhengig statistiker utført analysene og andre beregninger ved hjelp av SAS versjon 9.3 (Cary, NC, usa).