Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
PharmacodynamicsEdit
Doxepin er en reuptake inhibitor av serotonin og noradrenalin, eller en serotonin–noradrenalin reopptakshemmere (SNRI), og har ekstra antiadrenergic, antihistamin, antiserotonergic, og antikolinerg aktivitet. Det er spesielt en antagonist av histamin H1-og H2-reseptorer, serotonin 5-HT2A-og 5-HT2C reseptorer, α1-adrenerge reseptor, og muskarine acetylcholin reseptorene (M1–M5)., På samme måte som for andre trisykliske antidepressiva, doxepin er ofte foreskrevet som et effektivt alternativ til SSRI-medikamenter. Doxepin er også en potent blokker av spenning-gating natrium-tv, og denne handlingen er antatt å være involvert i både dødeligheten i overdose og dens effektivitet som et analgetikum (inkludert i behandlingen av nevropatisk smerte, og som en lokal bedøvelse)., De potenser av doxepin i form av sin reseptor antagonisme spesielt er som følger:
- Ekstremt sterk: Histamin H1 reseptoren
- Sterk: α1-adrenerge reseptor, 5-HT2A og muskarine acetylcholin reseptorene
- Moderat: 5-HT2C og 5-HT1A reseptorer
- Svak: α2-adrenerge og D2-reseptorer
Basert på sin IC50 verdier for monoamine reopptak hemming, doxepin er relativt selektiv for hemming reopptak av noradrenalin, med en mye svakere effekt på serotonin transporter., Selv om det er en betydelig effekt som tar plass på en av de spesifikke serotonerge bindende områder, 5-HT2A serotonin reseptor undertype. Det er ubetydelig innflytelse på dopamin reopptak.
Den viktigste metabolitten av doxepin, nordoxepin (desmethyldoxepin), er farmakologisk aktiv på samme måte, men i forhold til doxepin, er mye mer selektiv som en noradrenalin reopptakshemmere., Generelt, er det demethylated varianter av tertiær amin Tca som nordoxepin er mye mer potente hemmere reopptak av noradrenalin, mindre potente hemmere av serotonin reuptake, og mindre potente i deres antiadrenergic, antihistamin, og antikolinerg aktivitet.
Antidepressant doser av doxepin er definert som 25 til 300 mg/dag, selv om det er vanligvis over 75 mg/dag., Antihistamin doser, blant annet for dermatologiske bruker og som et beroligende middel/hypnotisk for søvnløshet, anses å være 3 til 25 mg, selv om høyere doser mellom 25 og 50 mg, og i noen tilfeller til og med opp til 150 mg har blitt brukt til å behandle søvnløshet. Ved lave doser, under 25 mg, doxepin er en ren antihistamin og har mer en beroligende effekt. På antidepressant doser på over 75 mg, doxepin er mer stimulerende med antiadrenergic, antiserotonergic, og antikolinerge effekter, og disse aktivitetene bidrar til bivirkninger.,
Doxepin er en blanding av (E) og (Z) stereoisomers med et omtrentlig forhold til 85:15. Når doxepin ble utviklet, ingen forsøk ble gjort for å skille eller balanse blandingen etter sin syntese, resulterer i et asymmetrisk forhold. (Z)-Doxepin er mer aktiv som en hemmer av serotonin og noradrenalin reuptake enn (E)-doxepin. Den selektivitet av doxepin for hemming reopptak av noradrenalin over at av serotonin er sannsynligvis på grunn av de 85% tilstedeværelse av (E)-doxepin i blandingen., De fleste andre tertiær amin Tca som amitriptyline og imipramin ikke viser E-Z isomerism eller blandingen asymmetri og er relativt mer balansert hemmere av serotonin og noradrenalin reopptak.
Som en hypnoticEdit
Doxepin er en svært potent antihistamine, med dette blir den sterkeste aktivitet. Faktisk, doxepin har blitt sagt å være den mest eller en av de mest potente H1 reseptoren antagonister tilgjengelig, med en studie for å finne en in vitro-Ki på 0,17 nM., Det er den mest potente og selektive H1 reseptoren antagonist av Tca (selv om den tetracyclic antidepressant (TeCA) mirtazapine er litt mer potent), og andre sederende antihistaminer, for eksempel over-the-counter difenhydramin (Ki = 16 nM) og doxylamine (Ki = 42 nM), viser langt lavere slektskap til denne reseptoren i sammenligningen. Affinitet av doxepin for den H1 reseptoren er langt større enn sin affinitet for andre nettsteder, og 10 til 100 ganger høyere doser er nødvendig for antidepressant effekter., I samsvar, men det er ofte beskrevet som en «skitten stoffet» på grunn av sin svært promiskuøse bindende profil, doxepin fungerer som en svært selektiv antagonist av den H1 reseptoren ved svært lave doser (mindre enn 10 mg, vanligvis 3 til 6 mg). På disse doser, er det særlig har ingen klinisk relevant antikolinerge effekter som tørr munn eller kognitiv/hukommelsessvikt, i motsetning til de fleste andre sederende antihistaminer, og på samme måte har ingen effekt på andre reseptorer som adrenerge og serotonin reseptorer.,
Den H1 reseptoren antagonisme av doxepin er selv ansvarlig for sine hypnotiske effekter og dens effektivitet i behandling av søvnløshet ved lave doser. Forekomsten av bivirkninger med doxepin og sikkerhet ved disse dosene var lik som placebo i kliniske studier; de vanligste bivirkningene var hodepine, og søvnighet/sedasjon, begge med en andel på mindre enn 5%. Andre bivirkninger, noen ganger assosiert med antihistaminer, inkludert dagtid sedasjon, økt appetitt og vektøkning, alle ble ikke observert., Kliniske bevis av H1 reseptoren antagonister og Tca for behandling søvnløshet viser blandet effektiviteten og er begrenset i sin kvalitet på grunn av svakheter som forskningsobjekter og dårlig generalizability. Imidlertid, doxepin er en unik og unntak; det har vært godt studert i behandling av søvnløshet og viser konsekvent fordeler med god toleranse og sikkerhet. Bortsett fra difenhydramin og doxylamine, som har historiske godkjenning som hypnotics, doxepin er bare H1 reseptoren antagonist som er spesielt godkjent for behandling av søvnløshet i Usa.,
Den effekten størrelser til svært lav-dose doxepin i behandling av søvnløshet spenner fra liten til middels. Disse inkluderer subjektive og objektive mål på søvn vedlikehold, sove varighet, og sove effektivitet. Derimot er svært lav-dose doxepin viser relativt svake effekter på søvn initiering og ikke i vesentlig grad atskilt fra placebo på dette tiltaket. Dette er i motsetning til benzodiazepiner og nonbenzodiazepine (Z-stoff) hypnotics, som er i tillegg effektive i å forbedre søvn utbruddet ventetid., Det er imidlertid også i kontrast til høyere doser av doxepin (50 til 300 mg/dag), som har blitt funnet å redusere ventetid for å sove utbruddet. En positiv dose–respons-forhold på søvn tiltak ble observert for doser av doxepin mellom 1 og 6 mg i kliniske studier, mens forekomsten av bivirkninger var konstant over denne dose utvalg i både unge og eldre voksne. Imidlertid er forekomsten av bivirkninger dukket opp til å øke med lengre behandlingsvarighet., En dose av doxepin så lavt som 1 mg/dag ble det funnet betydelig bedre de fleste av de vurderte sove tiltak, men i motsetning til de 3 og 6 mg/dag doser, ikke var i stand til å forbedre våkne tid under søvn. Dette, sammen med større effekt størrelser med høyere doser, som trolig var grunnlag for godkjenning av 3 og 6 mg doser av doxepin for søvnløshet og ikke 1 mg dose.
Ved svært lave doser, doxepin har ikke vist seponering eller abstinenssymptomer eller rebound søvnløshet. Vedvarende effektivitet uten tilsynelatende toleranse ble vist i kliniske studier av opp til 12 ukers varighet., Dette synes å være i kontrast til over-the-counter antihistaminer som difenhydramin og doxylamine og alle andre første generasjons antihistamines, som er forbundet med rask utvikling av toleranse og avhengighet (av dag 3 eller 4 av kontinuerlig dosering) og tap av hypnotiske effekt. Det er av denne grunn at, i motsetning til doxepin, de er ikke anbefalt for kronisk behandling av søvnløshet og er anbefalt for bare kort tids behandling (dvs., 1 uke)., Det er ikke helt klart hvorfor doxepin og første generasjons antihistamines er forskjellige i denne sammenheng, men det har blitt foreslått at det kan ha å gjøre med mangel på selektivitet for den H1 reseptoren av det siste, eller det kan ha å gjøre med bruk av optimale doser. I motsetning til svært-lav-dose doxepin, de fleste førstegenerasjons antihistaminer har også merket antikolinerg aktivitet samt tilknyttede bivirkninger som munntørrhet, forstoppelse, urinretensjon, og forvirring., Dette gjelder særlig hos eldre mennesker, og antihistaminer med samtidig antikolinerge effekter er ikke anbefalt hos voksne over 65 år. Antikolinerg aktivitet spesielt kan forstyrre søvn-fremme virkninger av H1 reseptoren blokade.
Antagonisme av H1, 5-HT2A, 5-HT2C, og α1-adrenerge reseptorer er antatt å ha sove-fremme effekter og å være ansvarlig for den beroligende effekten av Tca inkludert de av doxepin., Selv om doxepin er selektive for den H1 reseptoren ved doser lavere enn 25 mg, blokade av serotonin og adrenerge reseptorer kan også være involvert i den hypnotiske effekter av doxepin ved høyere doser. Imidlertid, i motsetning til svært lave doser av doxepin, rebound søvnløshet og dagtid sedering er betydelig hyppigere enn placebo med moderate doser (25 til 50 mg/dag) av stoffet. I tillegg, en studie fant at selv om slike doser av doxepin forbedret søvn tiltak i utgangspunktet er de fleste av fordelene var tapt med kronisk behandling (etter 4 uker)., På grunn av begrensede data imidlertid mer forskning på potensielle toleranse og uttak effekter av moderate doser av doxepin er nødvendig. På disse doser av doxepin, tørr munn, en antikolinerg effekt, var vanlige (71%), og andre bivirkninger som hodepine (25%), økt appetitt (21%), og svimmelhet (21%) ble også ofte observert, selv om disse negative effektene var særlig ikke signifikant hyppigere enn med placebo i studien i spørsmålet., I alle fall, tatt sammen, høyere doser av doxepin enn svært lave doser, er assosiert med en økt grad av bivirkninger, så vel som åpenbare tap av hypnotiske effekten med kronisk behandling.
Doxepin i en dose på 25 mg/dag i 3 uker har blitt funnet å redusere kortisol nivåer av 16% hos voksne med kronisk søvnløshet og for å øke melatonin-produksjon med 26% hos friske frivillige., I personer med nevroendokrine dysregulation i form av nattlige melatonin mangel antagelig på grunn av kronisk søvnløshet, svært-lav-dose doxepin ble funnet å gjenopprette melatonin-nivåene i nærheten normale verdier etter 3 uker med behandling. Disse funnene tyder på at en normalisering av hypothalamus–hypofyse–binyre-aksen og den døgnrytmen søvn–våkne syklus kan være involvert i de gunstige effektene av doxepin på søvn og søvnløshet.,
CYP2D6 inhibitionEdit
Doxepin har blitt identifisert som en hemmer av CYP2D6 in vivo i en studie av menneskelig pasienter som ble behandlet med 75 til 250 mg/dag for depresjon. Mens det i betydelig grad endret metabolske forholdstall for sparteine og dets metabolitter, doxepin ikke konvertere noen av pasienter til en annen metabolizer fenotype (for eksempel, omfattende til middels eller dårlig). Likevel, hemming av CYP2D6 av doxepin kan være av klinisk betydning.,
PharmacokineticsEdit
AbsorptionEdit
Doxepin er godt absorbert fra mage-tarmkanalen, men mellom 55 og 87% gjennomgår first-pass metabolisme i leveren, noe som resulterer i en gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet av ca 29%. Etter en enkelt svært lav dose på 6 mg, maksimal plasmakonsentrasjon av doxepin er 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) i 3 timer uten mat og 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L) på 6 timer med mat. Plasma konsentrasjon av doxepin med antidepressant doser er langt større, alt mellom 50 og 250 ng/mL (180 900 nmol/L)., Området under kurven nivåer av stoffet er økt betydelig når den tas sammen med mat.
DistributionEdit
Doxepin er vidt fordelt over hele kroppen og er ca 80% plasma protein-bundet, spesielt til albumin og α1-surt glykoprotein.
MetabolismEdit
Doxepin er mye metaboliseres i leveren via oksidasjon og N-demetylering. Dets metabolisme er svært stereoselective., Basert på in vitro-undersøkelser, den store enzymer som er involvert i metabolismen av doxepin er cytokrom P450-enzymer CYP2D6 og CYP2C19, med CYP1A2, CYP2C9, og CYP3A4 også involvert i mindre grad. Den viktigste aktive metabolitt av doxepin, nordoxepin, dannes hovedsakelig av CYP2C19 (>50% bidrag), mens CYP1A2 og CYP2C9 er involvert i mindre grad, og CYP2D6 og CYP3A4 er ikke involvert. Både doxepin og nordoxepin er hydroxylated hovedsakelig av CYP2D6, og både doxepin og nordoxepin er også forvandlet til glucuronide konjugater., Eliminering av half-life av doxepin er ca 15-18 timer, mens det av nordoxepin er rundt 28-31 timer. Opp til 10% av Kaukasisk enkeltpersoner vise betydelig redusert metabolisme av doxepin som kan resultere i opp til 8-brett forhøyede plasmakonsentrasjoner av stoffet i forhold til det normale.
Nordoxepin er en blanding av (E) og (Z) stereoisomers på samme måte doxepin., Mens farmasøytisk doxepin leveres i en omtrentlig 85:15 forholdet blanding av (E)- og (Z)-stereoisomers og plasma konsentrasjon av doxepin forbli omtrent den samme som dette forholdet med behandling, plasma nivåer av (E)- og (Z)-stereoisomers av nordoxepin, på grunn av stereoselective metabolismen av doxepin av cytokrom P450-enzymer, er omtrent 1:1.
EliminationEdit
Doxepin elimineres hovedsakelig i urin og hovedsakelig i form av glucuronide konjugater, med mindre enn 3% av en dose utskilles uendret som doxepin eller nordoxepin.,
PharmacogeneticsEdit
Siden doxepin er hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6, CYP2C9, og CYP2C19, genetiske variasjoner i gener som koder for disse enzymene kan påvirke stoffskiftet, noe som fører til endringer i konsentrasjoner av stoffet i kroppen. Økt konsentrasjon av doxepin kan øke risikoen for bivirkninger, inkludert antikolinerg og nervesystemet ugunstig virkninger, mens redusert konsentrasjoner kan redusere effektiviteten av medikamentet.,
Enkeltpersoner kan deles inn i forskjellige typer av cytokrom P450 metabolizers avhengig av hvilke genetiske variasjoner de bærer. Disse metabolizer typer er dårlig, middels, omfattende, og ultrarapid metabolizers. De fleste er omfattende metabolizers, og har «normal» metabolismen av doxepin. Fattige og middels metabolizers ha redusert metabolisme av stoffet i forhold til omfattende metabolizers; pasienter med disse metabolizer typer kan ha en økt sannsynlighet for å oppleve bivirkninger., Ultrarapid metabolizers bryte ned doxepin mye raskere enn omfattende metabolizers; pasienter med denne metabolizer typen kan ha en større sjanse for å oppleve medisinske feil.
En studie vurderte metabolismen av en enkelt 75 mg dose av doxepin i friske frivillige med genetiske polymorfismer i CYP2D6, CYP2C9, og CYP2C19 enzymer. I CYP2D6 omfattende, middels og dårlig metabolizers, gjennomsnittlig clearance priser av (E)-doxepin var 406, 247, og 127 L/time, henholdsvis (~3-fold forskjellen mellom gode og dårlige)., I tillegg, biotilgjengeligheten av (E)-doxepin var ca 2-fold lavere i omfattende i forhold til fattige CYP2D6 metabolizers, noe som indikerer en betydelig rolle av CYP2D6 i first-pass metabolisme av (E)-doxepin. Klarering av (E)-doxepin i CYP2C9 treg metabolizers ble også betydelig redusert på 238 L/time. CYP2C19 var involvert i metabolismen av (Z)-doxepin, med klaring priser 191 L/time i CYP2C19 omfattende metabolizers og 73 L/time i poor metabolizers (~2.5-brett forskjell)., Området under kurven (0-48 time) nivåer av nordoxepin var avhengig av genotype av CYP2D6 med middelverdier av 1.28, 1.35, og 5.28 nM•L/time i CYP2D6 omfattende, middels og dårlig metabolizers, henholdsvis (~4-fold forskjellen mellom gode og dårlige). Tatt sammen, doxepin metabolisme ser ut til å være svært stereoselective, og CYP2D6 genotype har en stor innflytelse på farmakokinetikk (E)-doxepin., Videre, CYP2D6 poor metabolizers, samt pasienter som tar potente CYP2D6-hemmere (som potensielt kan konvertere en CYP2D6 omfattende metabolizer inn i en fattig metabolizer), kan være en økt risiko for ugunstig virkninger av doxepin på grunn av sin lavere clearance av legemiddel.
en Annen studie vurdert doxepin og nordoxepin metabolisme i CYP2D6 ultra-rask, omfattende, og poor metabolizers etter en enkelt 75 mg dose. De fant opp til mer enn 10-brett variasjon i total eksponering for doxepin og nordoxepin mellom de forskjellige gruppene., Forskerne foreslo at for å oppnå tilsvarende eksponering, basert på en gjennomsnittlig dose på 100%, dosering av doxepin kan justeres til 250% i ultra-rask metabolizers, 150% i omfattende metabolizers, 50% i middels metabolizers, og 30% i poor metabolizers.