Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), og dextro optisk isomeren av medetomidine, er en farmakologisk selektiv α2-agonist med beroligende, angstdempende, og smertestillende egenskaper som har blitt studert grundig i voksne i ulike settings1377–1383 men i barn bare i begrenset grad.600,1384–1389 Dexmedetomidine er medlem av samme klasse av beroligende/angstdempende/analgetika som klonidin, men skiller seg fra clonidine i sin affinitet for α2 sammenlignet med α1-reseptorer er åttedelte større., I anestesi og intensiv pleie, denne agenten er i ferd med å utvikles som en IV beroligende agent for prosessuelle sedering og som et bedøvende middel under operasjonen. Å utnytte dexmedetomidine er større selektivitet for α2-reseptorer tilbyr en ny og interessant nye medisiner for vår farmakologiske armamentarium.
Dexmedetomidine utøver sin effekt på en rekke organsystemer via α adrenoceptors. Disse sympatiske adrenoceptors er kategorisert som enten α1 og α2-reseptorer, som er basert på reseptor selektivitet.,1390 sistnevnte er videre delt inn i tre undertyper: a2A, a2B og a2C adrenoceptors i henhold til ligand bindende. Den α2-agonister som dexmedetomidine binder alle tre reseptor undertyper, selv om reseptoren undertype bindende kan variere med dose av dexmedetomidine. Den α2 adrenoceptors utløse reaksjoner ved å aktivere G-proteiner. Den vanligste veien for effector svar til dexmedetomidine er sympatholysis eller undertrykkelse av det sympatiske nervesystemet., Avhengig av den spesifikke reseptor som er aktivert, α2-agonister kan forårsake hypotensjon, bradykardi, sedasjon, analgesi, demping av å skjelve, og en rekke andre fysiologiske reaksjoner.
α2 adrenoceptors ligger ubiquitously i hele kroppen. I CNS, de ligger først og fremst i locus ceruleus, ryggmargen, og autonome nerver. CNS manifestasjoner av α2-agonister inkluderer bedøvelse og anxiolysis, som begge er mediert gjennom locus ceruleus. Sedering kan også være mediert av α2-agonister hemming av stigende noradrenalin trasé., Analgesi er formidlet først og fremst via ryggmargen, selv om det er bevis for at supraspinal og perifere nerver kan bidra til at denne effekten også. Kardiovaskulære manifestasjoner av α2 adrenoceptors inkluderer handlinger på hjerte og på perifere vaskulaturen.1390 Den primære virkningen av α2 adrenoceptors på hjertet er en chronotropic effekt som hjertefrekvens bremser ved å blokkere cardioaccelerator nerver, så vel som ved å forsterke vagal aktivitet. Den α2-agonister handling på det autonome knuter inkluderer redusere sympatisk innsats, noe som fører til hypotensjon og bradykardi., Handlinger på perifere vaskulaturen avhenger av dose av dexmedetomidine: vasodilatation er resultatet av sympatholysis, som oppstår ved lave doser, og vasoconstriction er et resultat av direkte aksjon på glatte muskler ved høye doser. I det perifere nervesystemet, α2 adrenoceptors er plassert på både presynaptic og postsynaptiske veikryss.1390 Den presynaptic og postsynaptiske virkninger av α2-agonister redusere noradrenalin slipp og hemme sympatisk aktivitet., Andre manifestasjoner av α2 adrenoceptors inkluderer hemming av skjelving samt å fremme diurese, selv om de mekanismer som disse er berørt fortsatt vanskelig.1390,1391
foretrukket rute for administrasjon av dexmedetomidine er IV rute, selv om andre har vært studert. I barn, farmakokinetikk en 10-minutters IV infusjon av dexmedetomidine, 0.33, 0.66, eller 1 µg/kg,1389 ga en rask omfordeling (α-fase) halveringstid på 9 minutter og en langsom (β fase) eliminering fase med en halveringstid på 2 timer, tilsvarende som for voksne.,1378,1381,1383,1391–1393 Det synes å være doseavhengig kinetikk i barn. Dexmedetomidine er 93% protein bundet i barn,1389,1391 binding til albumin og α1-surt glykoprotein. Den farmakokinetikk dexmedetomidine har også blitt studert etter parenteral (IM), buccal, og oral administrasjon.1394 Parenteral levering gitt lignende kinetikk til IV, buccal gitt en 82% biotilgjengelighet, og orogastric gitt bare 16% biotilgjengelighet. Data fra voksne tyder på begrensede effekter av nyresvikt på kinetikk for dexmedetomidine.,1395 Dexmedetomidine metaboliseres i utstrakt grad i leveren, med 40% metaboliseres av CYP450 2D6 isozyme.1391 Etter metabolismen til metyl og glucuronide konjugater, 95% av dexmedetomidine elimineres via nyrene.1396 Det synes å være ingen bevis for at dexmedetomidine forstyrrer farmakokinetikk av andre legemidler som er substrater for CYP450 2D6 metabolismen.1396
Dexmedetomidine er formulert som en konsentrert løsning i en 2-mL dose., Etter å fortynne den med fysiologisk saltvann, lactated Ringer ‘ s løsning, eller D5W til en passende konsentrasjon, dexmedetomidine kan være levert av sprøytepumpen. Gjeldende dosering anbefalinger for dexmedetomidine begynne med en loading dose etterfulgt av en infusjon,1386,1387,1389 selv om noen hopp lasting dose under generell anestesi og administrere bare en kontinuerlig infusjon. Det anbefales legge dose er 1 µg/kg dexmedetomidine tilført over 10 minutter, selv om lasting doser mellom 0,5 og 2,5 µg/kg har vært rapportert.,600,1386–1388,1397 Den hensikt å tilføre legge dose over 10 minutter (i motsetning til en rask IV bolus) er å bidra til å dempe alvorlighetsgraden av hypertensjon som kan oppstå med bolus administrasjon. Etter endt lasting dose, dexmedetomidine bør være fylt på 0,5 til 1 µg/kg/time.,600,1386–1388,1397 (Merk: dexmedetomidine er tilført i mikrogram per kilogram per time, ikke mikrogram per kilo per minutt)1203-1206,1214 I Usa, dexmedetomidine er godkjent bare for infusjon i opptil 24 timer, selv om data eksisterer attesterer hemodynamisk stabilitet, selv etter at tilskudd av større varighet.1398
Farmakodynamiske virkninger av dexmedetomidine har blitt studert grundig i voksne, mens, i barn, første publikasjoner anekdotiske, i form av case-rapporter.,1384-1387 Mer nylig, undersøkelser i barn har beskrevet farmakokinetikk samt en rekke farmakodynamiske effekter i randomiserte, kontrollerte studier.600,1388,1389 sammenlignet med propofol for sedasjon under MR, dexmedetomidine gir tilstrekkelig sedasjon under skanningen, men har en lavere recovery-profil.1398,1399 En av de store fordelene med dexmedetomidine over andre beroligende midler er dens respiratoriske effekter, som er minimal, i voksne og barn.,1379,1382–1384,1386,1389,1400 Selv om dexmedetomidine blunts CO2-respons kurve,1401 det ikke føre til ekstreme hypoksi eller hypercapnia. Faktisk, respirasjonsfrekvens, CO2-spenning, og oksygenmetning er vanligvis opprettholdt under dexmedetomidine sedasjon hos barn.600,1388,1389
I motsetning, det kardiovaskulære virkninger av dexmedetomidine generere noen bekymring. Dexmedetomidine reduserer hjertefrekvens i en dose-avhengig måte i barn.1382,1383,1387,1389 Denne effekten er knyttet til en sentral mediert sympatisk uttak, noe som resulterer i uregulert kolinerg aktivitet., Bradykardi er rapportert hos spedbarn som ble behandlet med dexmedetomidine, med den tregeste hjerte priser er rapportert i et spedbarn som også hadde mottatt digoxin.1402 Redusere dosen av dexmedetomidine gjenoppretter hjertefrekvens til normale verdier. Administrasjon av antikolinergika eller andre medisiner for å øke hjertefrekvensen under dexmedetomidine-indusert bradykardi har vanligvis ikke vært nødvendig. Arytmier andre enn bradykardi og sinus arytmi har ikke blitt rapportert med dexmedetomidine i barn.,
Dexmedetomidine forbigående økning i systolisk blodtrykk ved store doser, i voksne og så synker systolisk blodtrykk som dose avtar; både reaksjoner oppstå i en dose-avhengig måte.1377,1380,1382,1383 I barn, forbigående økning i blodtrykk har ikke blitt rapportert, selv om doseavhengig reduksjon i systolisk blodtrykk har blitt rapportert.1389 Redusere dosen av dexmedetomidine og administrere en bolus av balansert salt løsning gjenoppretter blodtrykk til normale verdier i barn; behovet for vasopressors har ikke blitt rapportert.,
Kvantifisering MAC-sparsom effekt av dexmedetomidine har vist seg å være vanskelig. Tre studier har estimert MAC av isofluran eller sevofluran i voksne på to doser av dexmedetomidine; høy (0,6 til 0,7 ng/mL) og lav (0.36-0.3 ng/mL) dose.1383,1403,1404 MAC-sparsom effekt av høy-dose dexmedetomidine varierte fra 17% til 50%, og at av lav-dose dexmedetomidine fra 0% til 35%. Følgelig er det vanskelig å forutsi nøyaktig MAC-å redusere effekten av dexmedetomidine på sevofluran og isofluran i voksne. Lignende data i barn har ikke fremkommet.,
Dexmedetomidine gir et interessant kvalitet for bedøvelse som gjør det mulig for opphisselse med mild stimulering.1389 mangel på respirasjonsdepresjon skiller denne beroligende fra opioider, benzodiazepiner og andre beroligende midler. Det har blitt studert for sedasjon hos barn for en rekke ulike formål, inkludert radiologiske prosedyrer, som for eksempel MR-undersøkelse.600,1386–1388
Dexmedetomidine gir en beskjeden grad av analgesi, noe som reduserer behovet for, men ikke helt supplanting opioider og andre analgetika. Flere studier har vist at det reservedeler opioid krav under operasjonen.,1381,1391,1405
CNS-effekter av dexmedetomidine har blitt tatt opp i dyr og, delvis, i mennesker.1406 data tyder På at dexmedetomidine reduserer cerebral blodstrøm ved direkte vasoconstricting av glatt muskulatur i cerebral blodkar og indirekte via en nevrale banen effekt på blodårene. I mennesker, dexmedetomidine reduserer cerebral blodstrøm 30% som bestemmes av positron emisjon tomografi samt Doppler-målinger av midt cerebral arterie., Interessant, ved hjelp av Doppler-målinger av cerebral blodkar i voksne frivillige, både CO2-respons og autoregulation av cerebral blodstrøm ble bevart. Når dexmedetomidine var fylt før vi presenterer en inhalational bedøvelse, den dexmedetomidine svekket cerebral vasodilatation indusert av inhalational bedøvelse.
samspillet mellom dexmedetomidine og fremkalte potensialer har blitt studert i et begrenset forstand til dags dato. Dexmedetomidine presser sensorisk fremkalte potensialer men, for det meste, potensialet er tilstrekkelig for vurdering.,1407 på samme måte, motorisk fremkalte potensialer er redusert i en dose-avhengig måte under dexmedetomidine infusjon men er målbare likevel.1408 Videre studier er nødvendig for å fullt ut belyse virkninger av dexmedetomidine på fremkalte potensialer i barn.
Fremveksten delirium har vist seg å være en interessant sequela etter sevofluran og desflurane anestesi hos barn.1409 En rekke medisiner har vist seg å dempe forekomsten av delirium etter anestesi inkludert dexmedetomidine.,1410 Dexmedetomidine reduserer forekomsten av uro etter sevofluran anestesi: etter en infusjon av dexmedetomidine (0.2 µg/kg/time) oppgangen var ikke prolonged1411 mens etter en enkelt dose på 0,5 µg/kg 5 minutter før slutten av kirurgi, fremveksten ble forlenget.1412 Videre studier er nødvendige for å vurdere kost-nytte-forholdet for denne indikasjonen.
samspillet mellom dexmedetomidine og nevromuskulær blokade har blitt studert under balansert anestesi med propofol og alfentanil.,1413 I voksne, dexmedetomidine redusert twitch response (T1) etter rocuronium 7%, selv om dette ikke ble ansett for å være klinisk viktig. Aktuelle bevis ikke dokumentere noen klinisk signifikant interaksjon mellom dexmedetomidine og nevromuskulær blokade.