KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
virkningen av ibandronate på benvev er basert på sin affinitet for hydroxyapatite, som er en del av mineral matrise av bein. Ibandronate hemmer osteoclast aktivitet og reduserer benresorpsjon og omsetning. I postmenopausale kvinner, det reduserer forhøyet sats på ben-omsetning, noe som fører til gjennomsnittlig en netto gevinst i benmasse.,
Pharmacodynamics
Osteoporose er preget av redusert benmasse og økt brudd risiko, oftest på rygg, hofte og håndledd. Diagnosen kan bekreftes med en funn av lav benmasse, bevis for brudd på x-ray, en historie av osteoporotic brudd, eller høyde tap eller kyfose indikasjon av vertebrale brudd. Mens osteoporose forekommer hos både menn og kvinner, er det vanligste blant kvinner etter overgangsalderen. Hos friske mennesker, bendannelse og gjenopptak er nært knyttet; gamle bein er resorbert og erstattet av nyopprettede bein., I postmenopausal osteoporose, benresorpsjon overstiger bein dannelse, som fører til tap av beinmasse og økt risiko for brudd. Etter overgangsalderen, risikoen for brudd i ryggraden og hip øker, ca 40% av 50-år gamle kvinner vil oppleve en osteoporose-relaterte fraktur i løpet av sin gjenværende levetid.,
BONIVA produsert biokjemiske endringer indikasjon på doseavhengig hemming av benresorpsjon, blant annet reduksjoner av biokjemiske markører av bein kollagen nedbrytning (for eksempel deoxypyridinoline, og cross-linked C-telopeptide med Type i kollagen) i daglig dose utvalg av 0,25 mg til 5 mg og gang-månedlige doser fra 100 mg til 150 mg i postmenopausal kvinner.
Behandling med 2.,5 mg daglig BONIVA resulterte i en nedgang i biokjemiske markører av ben-omsetning, inkludert urin C-terminal telopeptide med Type i kollagen (uCTX) og serum osteocalcin, til nivåer tilsvarende de som finnes i premenopausale kvinner. Endringer i markører for bendannelse ble observert senere enn endringer i resorpsjon markører, som forventet, på grunn av til sammen arten av benresorpsjon og dannelse. Behandling med 2,5 mg daglig BONIVA redusert nivå av uCTX innen 1 måned etter behandlingsstart, og redusert nivå av osteocalcin innen 3 måneder., Ben-omsetning markører nådde et lavmål på ca 64% under baseline verdier ved 6 måneders behandling og holdt seg stabilt med fortsatt behandling for opp til 3 år. Etter avsluttet behandling, det er en retur til forbehandling baseline satsene for forhøyet benresorpsjon forbundet med postmenopausal osteoporose.
I et 1-årig, studie som sammenlignet gang-månedlig versus gang daglig oral dosering regimer, median nedgang fra start i serum CTX-verdier var -76% for pasienter behandlet med 150 mg en gang-månedlig diett og -67% for pasienter behandlet med 2,5 mg daglig diett., I et 1-årig, forebygging studie som sammenlignet BONIVA 150 mg en gang-månedlig til placebo, median placebo-trekkes nedgang i sCTX var -49.8%.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
absorpsjon av perorale ibandronate oppstår i øvre mage-tarmkanalen. Plasma konsentrasjoner øke i en dose-lineær måte opp til 50 mg inntak og øker nonlinearly over denne dosen.
Etter oral dosering, tid til maksimal observert plasma ibandronate konsentrasjonene varierte fra 0,5 til 2 timer (median 1 time) i fastet sunn postmenopausale kvinner., Det betyr oral biotilgjengelighet av 2,5 mg ibandronate var ca 0,6% i forhold til intravenøs dosering. Graden av absorpsjon er svekket av mat eller drikke (annet enn rent vann). Den orale biotilgjengeligheten av ibandronate er redusert med ca 90% når BONIVA administreres samtidig med en standard frokost i sammenligning med biotilgjengelighet er observert i fastet fag. Det er ikke noe meningsfylt reduksjon i biotilgjengelighet når ibandronate er tatt i minst 60 minutter før et måltid., Imidlertid, både biotilgjengelighet og effekt på bentetthet (BMD) er redusert når mat eller drikke er tatt mindre enn 60 minutter etter en ibandronate dose.
Distribusjon
Etter absorpsjon, ibandronate enten raskt binder seg til bein eller utskilles i urinen. I mennesker, den tilsynelatende terminal volum av distribusjon er minst 90 L, og mengden av dose fjernes fra sirkulasjonen via benet er beregnet til å være 40% til 50% av sirkulerende dose. In vitro-bindende protein i humant serum var på 99,5% til 90.,9% over en ibandronate konsentrasjon utvalg av 2 til 10 ng/mL i en studie og ca 85.7% over en konsentrasjon området 0,5 til 10 ng/mL i en annen studie.
Metabolisme
Ibandronate ikke gjennomgår hepatisk metabolisme og hemmer ikke nedsatt cytokrom P450-systemet. Ibandronate er eliminert ved renal utskillelse. Basert på en rotte studien, ibandronate secretory vei synes ikke å inkludere kjente syreholdig eller grunnleggende transport systemer som er involvert i utskillelse av andre rusmidler. Det er ingen bevis for at ibandronate metaboliseres i mennesker.,
Eliminering
Den delen av ibandronate som ikke fjernes fra sirkulasjonen via bein absorpsjon elimineres uforandret via nyrene (ca 50% til 60% av absorbert dose). Uabsorbert ibandronate elimineres uforandret i feces.
en plasma-eliminering av ibandronate er multiphasic. Dens renal clearance og distribusjon til bein står for en rask og tidlig reduksjon i plasmakonsentrasjon, og nådde 10% av Cmax innen 3 eller 8 timer etter intravenøs eller oral administrasjon, henholdsvis., Dette er etterfulgt av en lavere clearance fase som ibandronate omfordeler tilbake til blodet fra bein. Den observerte tilsynelatende terminal halveringstid for ibandronate er generelt avhengig av dose studert og på analysens følsomhet. Den observerte tilsynelatende terminal halveringstid for 150 mg ibandronate tablett ved oral administrasjon til sunn postmenopausale kvinner varierer fra 37 til 157 timer.
Total clearance av ibandronate er lav, med gjennomsnittlige verdier i området 84 160 mL/min., Renal clearance (ca 60 mL/min i sunn postmenopausale kvinner) står for 50% til 60% av total clearance og er knyttet til kreatininclearance. Forskjellen mellom den tilsynelatende totalt og nedsatt klaringer sannsynligvis reflekterer bein opptak av stoffet.
Spesifikke Populasjoner
Pediatri
farmakokinetikk ibandronate har ikke blitt studert hos pasienter under 18 år av alder.,
Eldres Fordi ibandronate er ikke kjent for å være metaboliseres, den eneste forskjellen i ibandronate eliminering for eldres pasienter versus yngre pasienter er forventet å forholde seg til progressive alder-relaterte endringer i nyrefunksjon.
Kjønn
biotilgjengeligheten og farmakokinetikk ibandronate er lik i både menn og kvinner.
Race
Farmakokinetiske forskjeller på grunn av rase har ikke blitt studert.,
Nedsatt Nyrefunksjon
Renal clearance av ibandronate i pasienter med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon er lineært relatert til kreatininclearance (CLcr).
Etter en enkelt dose på 0,5 mg ibandronate ved intravenøs administrasjon, pasienter med CLcr 40 til 70 mL/min, hadde 55% høyere eksponering (AUU∞) enn eksponering observert hos pasienter med CLcr større enn 90 mL/min. Pasienter med CLcr mindre enn 30 mL/min hadde mer enn en to-fold økning i eksponering i forhold til eksponering for friske personer (se DOSERING OG ADMINISTRASJON).,
Nedsatt leverfunksjon
Ingen studier har vært utført for å vurdere farmakokinetikk ibandronate hos pasienter med nedsatt leverfunksjon fordi ibandronate er ikke metaboliseres i den menneskelige leveren.
legemiddelinteraksjoner Studier
Produkter som inneholder kalsium og andre flervalente kationer (f.eks. aluminium, magnesium, jern), inkludert melk, mat, og syrenøytraliserende midler er sannsynlig å forstyrre opptaket av ibandronate, som er konsistent med funnene i dyrestudier.,
H2 Blockers
En farmakokinetiske interaksjonen studere i friske frivillige viste at 75 mg ranitidine (25 mg injiseres intravenøst 90 og 15 minutter før og 30 minutter etter ibandronate administrasjon) økt oral biotilgjengelighet av 10 mg ibandronate med ca 20%. Denne graden av økningen er ikke anses å være klinisk relevant.
Dyr Farmakologi
Dyr studier har vist at ibandronate er en hemmer av osteoclast-mediert benresorpsjon., I den Sistnevnte analysen i økende rotter, ibandronate hemmet benresorpsjon og økt bein volum, basert på histologic undersøkelse av tibial metaphyses. Det var ingen bevis for verdifall mineralization ved høyeste dose av 5 mg/kg/dag (subkutant), som er 1000 ganger den laveste antiresorptive dose på 0,005 mg/kg/dag i denne modellen, og 5000 ganger optimal antiresorptive dose av 0.001 mg/kg/dag i alderen ovariectomized rotte. Dette indikerer at BONIVA administreres ved terapeutiske doser er usannsynlig å forårsake osteomalacia.,
langsiktig daglig eller en gang-månedlig intermitterende administrasjon av ibandronate å ovariectomized rotter og aper var forbundet med undertrykkelse av bein omsetning og øker i benmasse. I både rotter og aper, ryggvirvel BMD, trabekulært tetthet, og biomekaniske styrke ble økt dose-dependently ved doser opp til 15 ganger anbefalt menneskelig daglig oral dose på 2,5 mg, eller månedlige kumulative doser opp til 8 ganger (rat) eller 6 ganger (ape) anbefalt human gang-månedlig oral dose på 150 mg, basert på kroppens overflate (mg/m2) eller området under kurven (AUU) sammenligningen., I aper, ibandronate opprettholdt positiv korrelasjon mellom beinmasse og styrke på ulna og femoral halsen. Nye bein dannes i nærvær av ibandronate hadde normal histologic struktur og ikke vise mineralization feil.,
Kliniske Studier
Behandling Av Postmenopausal Osteoporose
Daglig Dosering
effektiviteten og sikkerheten av BONIVA ble vist i en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, multinasjonal studie (Behandling Studie) av 2946 kvinner i alderen 55 til 80 år, som var i gjennomsnitt 21 år postmenopause, som hadde lumbalcolumna BMD 2 til 5 SD under premenopausale mean (T-score) i minst en virvel , og som hadde 1 til 4 utbredt vertebrale frakturer. BONIVA ble evaluert ved orale doser på 2,5 mg daglig til 20 mg midlertidig., Det viktigste utfallet mål var forekomsten av nye radiographically diagnostisert vertebrale frakturer etter 3 års behandling. Diagnosen av en hendelse vertebrale brudd var basert på både kvalitative diagnose av radiolog og kvantitative morphometric kriteriet. Den morphometric kriteriet kreves dual forekomst av 2 hendelser: en relativ høyde-forholdet eller relativ høyde reduksjon i en ryggvirvel kropp på minst 20%, sammen med minst en 4 mm absolutt nedgang i høyden. Alle kvinner fikk 400 internasjonale enheter av vitamin D og 500 mg kalsium tilskudd per dag.,
Effekt på Brudd Forekomsten
BONIVA 2.5 mg daglig betydelig redusert forekomsten av nye ryggvirvel (primær effekt tiltaket) og av nye og forverring vertebrale frakturer. I løpet av det 3-årige studiet, risikoen for vertebrale brudd var 9,6% i placebo-behandlede kvinner og 4,7% i kvinner behandlet med BONIVA 2,5 mg (p<0.001) (se Tabell 3).,
Tabell 3 Effekt av BONIVA på Forekomsten av Vertebrale Brudd i 3-Års Behandling av Osteoporose Studie*
bentetthet (BMD)
BONIVA betydelig økte BMD i lumbalcolumna og hip forhold til behandling med placebo. I 3-års behandling av osteoporose studie, BONIVA 2.5 mg daglig produsert øker i lumbalcolumna BMD som ble progressive over 3 år med behandling og var statistisk signifikant i forhold til placebo på 6 måneder og i alle senere tid poeng. Lumbalcolumna BMD økte med 6,4% etter 3 års behandling med 2.,5 mg daglig BONIVA sammenlignet med 1,4% i placebogruppen. Tabell 4 viser en signifikant økning i BMD sett på lumbalcolumna, total hofte, femoral halsen, og trochanter i forhold til placebo.
Tabell 4 Gjennomsnittlig Prosentvis Endring i BMD fra Baseline til Endepunkt i Pasienter Behandlet Daglig med BONIVA 2,5 mg eller Placebo i 3-Års Behandling av Osteoporose Studie*
Bein Histology
effektene av BONIVA 2.5 mg daglig på bein histology ble evaluert i iliac crest biopsier fra 16 kvinner etter 22 måneder med behandling og 20 kvinner etter 34 månedene av behandlingen.,
Den histologiske analyser av bein biopsi viste bein av normal kvalitet og ingen indikasjon på osteomalacia eller en mineralization feil.
en Gang-Månedlig Dosering
effektiviteten og sikkerheten av BONIVA gang-månedlig ble vist i en randomisert, dobbelt-blind, multinasjonale, noninferiority rettssaken i 1602 kvinner i alderen 54 81 år, som var på gjennomsnittlig 18 år postmenopause, og hadde L2-L4 lumbalcolumna BMD T-score nedenfor -2.5 SD ved baseline., Det viktigste utfallet tiltaket ble sammenligning av prosentvis endring fra baseline i lumbalcolumna BMD etter 1 års behandling med en gang-månedlig ibandronate (100 mg, 150 mg) daglig ibandronate (2,5 mg). Alle pasienter fikk 400 internasjonale enheter av vitamin D og 500 mg kalsium tilskudd per dag.
Forebygging Av Postmenopausal Osteoporose
Daglig Dosering
sikkerhet og effekt av BONIVA 2.,5 mg daglig, for å forebygge postmenopausal osteoporose ble vist i en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert 2-årig studie (Forebygging Studie) av 653 postmenopausale kvinner uten osteoporose ved baseline. Kvinner var 41 år og 82 år, var i gjennomsnitt på 8,5 år postmenopause, og hadde lumbalcolumna BMD T-skårer høyere enn -2.5. Kvinner ble stratifisert i henhold til tid siden menopause (1 til 3 år, mer enn 3 år) og baseline lumbalcolumna BMD (T-score: større enn -1, -1 til -2.5). Studien sammenlignet daglig BONIVA på tre dose nivåer (0,5 mg, 1.0 mg,2.,5 mg) med placebo. Alle kvinner fikk 500 mg av supplerende kalsium per dag.
Den primære effekten tiltaket ble det endring i BMD av lumbalcolumna etter 2 års behandling. BONIVA2.5 mg daglig resulterte i en gjennomsnittlig økning i lumbalcolumna BMD på 3,1% sammenlignet med placebo etter 2 års behandling. Økning i BMD ble sett på 6 måneder og i alle senere tid poeng. Uavhengig av tid siden menopause eller grad av pre-eksisterende bein tap, behandling med BONIVA resulterte i en høyere BMD svar på lumbalcolumna sammenlignet med placebo på tvers av alle fire baseline strata .,
Sammenlignet med placebo, behandling med BONIVA 2.5 mg daglig økte BMD av den totale hofte med 1,8%, den femoral halsen 2,0%, og trochanter med 2,1%.
en Gang-Månedlig Dosering
sikkerhet og effekt av BONIVA 150 mg en gang-månedlig for å forebygge postmenopausal osteoporose ble vist i en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert 1-års studium (Månedlig Prevention Study) på 160 postmenopausale kvinner med lav beinmasse ved baseline (T-score på -1 til -2.5). Kvinner i alderen 46 til 60 år, og var i gjennomsnitt på 5,4 år postmenopause., Alle kvinner fikk 400 internasjonale enheter av vitamin D og 500 mg kalsium-tilskudd daglig.
Den primære effekten tiltaket ble den relative endring i BMD på lumbalcolumna etter 1 års behandling. BONIVA 150 mg en gang-månedlig resulterte i en gjennomsnittlig økning i lumbalcolumna BMD av 4.12% (95% konfidensintervall 2.96 – 5.28) sammenlignet med placebo etter 1 års behandling (p<0.0001), basert på en 3.73% og -0.39% midlere endring i BMD fra baseline i 150 mg en gang-månedlig BONIVA og placebo behandling grupper, henholdsvis., BMD på andre skjelett-områder ble også økt i forhold til baseline verdier.