CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Den amlodipine del av Asor hemmer av verdens tilstrømningen av kalsium ioner i vaskulær glatt muskulatur og hjertemuskelens, og olmesartan medoxomil del av Asor blokkerer vasokonstriktor virkninger av angiotensin II.
Amlodipine
Eksperimentelle data tyder på at amlodipine binder seg til både dihydropyridin og nonhydropyridine bindende områder. Den kontraktile prosesser hjertemuskelens og vaskulær glatt muskulatur er avhengig av bevegelse av ekstracellulære kalsium ioner i disse cellene gjennom konkrete ion-tv., Amlodipine hemmer kalsium ion storm over cellemembraner selektivt, med større effekt på vaskulære glatte muskelceller enn på hjertets muskel celler. Negative inotropic virkninger kan oppdages in vitro, men slike virkninger har ikke vært sett i intakte dyr ved terapeutiske doser. Serum kalsium konsentrasjonen påvirkes ikke av amlodipine. Innenfor fysiologisk pH-område, amlodipine er en ionisert sammensatte (pKa=8.,6), og sin kinetiske interaksjon med kalsium kanal reseptor er preget av en gradvis pris av association og dissosiasjon med reseptor binding nettsted, noe som resulterer i en gradvis innsettende effekt.
Amlodipine er en perifer arteriell vasodilator som virker direkte på vaskulær glatt muskulatur til å føre til en reduksjon i perifer vaskulær motstand og reduksjon i blodtrykk.
Olmesartan Medoxomil
Angiotensin II er dannet fra angiotensin jeg i en reaksjon catalyzed av angiotensin konvertering enzym (ACE, kininase II)., Angiotensin II er den viktigste pressor agent av renin-angiotensin-systemet, med effekter som inkluderer vasoconstriction, stimulering av syntese og utgivelsen av aldosteron -, hjerte-stimulering og nedsatt reabsorpsjon av natrium. Olmesartan blokkerer vasokonstriktor virkninger av angiotensin II ved selektivt å blokkere binding av angiotensin II til AT1-reseptor i vaskulær glatt muskulatur. Handlingen er, derfor, uavhengig av trasé for angiotensin II-syntese.,
En AT2 reseptor er funnet også i mange vev, men denne reseptoren er ikke kjent for å være assosiert med hjerte-og homeostase. Olmesartan har mer enn en 12,500-brett større affinitet for AT1 reseptor enn for AT2 reseptor.
Blokade av renin-angiotensin-systemet med ACE-hemmere, som hemmer biosyntesen av angiotensin II fra angiotensin jeg, er en mekanisme for mange legemidler som brukes til behandling av hypertensjon. ACE-hemmere også hemme nedbrytningen av bradykinin, en reaksjon også catalyzed av ESS., Fordi olmesartan hemmer ikke ACE (kininase II), det påvirker ikke svar på bradykinin. Om denne forskjellen har klinisk relevans er ennå ikke kjent.
Blokade av angiotensin II-reseptor hemmer negative regulatoriske tilbakemelding av angiotensin II på renin-sekresjon, men den resulterende økt plasma renin-aktivitet og sirkulerende angiotensin II-nivåer er ikke overvinne effekten av olmesartan på blodtrykket.,
Pharmacodynamics
Amlodipine
Etter bruk av terapeutiske doser til pasienter med hypertensjon, amlodipine gir vasodilatasjon som resulterer i en reduksjon av liggende og stående blod trykk. Disse nedgang i blodtrykk er ikke ledsaget av en betydelig endring i hjerterytmen eller plasma katekolaminer nivåer med kronisk dosering.
Med kronisk gang daglig oral administrasjon, antihypertensive effekten opprettholdes i minst 24 timer. Plasma konsentrasjoner i samsvar med effekt både unge og eldre pasienter., Omfanget av reduksjon i blodtrykk med amlodipine er også korrelert med høyden av forbehandling høyde; dermed, personer med moderat hypertensjon (diastolisk press 105-114 mmHg) hadde omtrent 50% større respons enn pasienter med mild hypertensjon (diastolisk press 90-104 mmHg). Normotensive fag opplevde ingen klinisk signifikant endring i blodet presset (+1/-2 mmHg).,
I hypertensive pasienter med normal nyrefunksjon, terapeutiske doser av amlodipine resulterte i en nedgang i nyre vaskulær motstand og en økning i glomerular filtration rate og effektiv renal plasma flow uten endringer i filtrering brøkdel eller proteinuri.,
Som med andre kalsiumantagonister, hemodynamisk målinger av hjertefunksjonen ved hvile og under trening (eller pacing) hos pasienter med normal ventrikkelfunksjon behandlet med amlodipine har generelt vist en liten økning i cardiac index uten vesentlig innflytelse på dP/dt eller på venstre ventrikkel slutten diastolisk trykk eller volum. I hemodynamisk studier, amlodipine ikke har vært forbundet med en negativ inotropic effekt når det gis i terapeutisk dose utvalg for å intakte dyr og menneske, selv når co-gis med beta-blokkere til mannen., Lignende funn, imidlertid, har vært observert i normaler eller godt kompensert pasienter med hjertesvikt med agenter som har betydelige negative inotropic effekter.
Amlodipine ikke endre sinoatrial nodal funksjon eller atrioventricular ledningsforstyrrelser i intakte dyr eller menneske. I kliniske studier der amlodipine ble administrert i kombinasjon med beta-blokkere til pasienter med hypertensjon eller angina, ingen negative effekter på electrocardiographic parametre ble observert.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil doser av 2.,5 mg og 40 mg hemme pressor virkninger av angiotensin jeg infusjon. Varigheten av den hemmende effekten var knyttet til dose, med doser av olmesartan medoxomil >40 mg å gi >90% hemming på 24 timer.
Plasma konsentrasjon av angiotensin jeg og angiotensin II og plasma-renin-aktivitet (PRA) øke etter enkel og gjentatt administrering av olmesartan medoxomil å friske forsøkspersoner og hypertensive pasienter., Gjentatt administrering av opp til 80 mg olmesartan medoxomil hadde minimal innflytelse på aldosteron nivåer og ingen effekt på serum kalium.
Farmakokinetikk
farmakokinetikk amlodipine og olmesartan medoxomil fra Asor er tilsvarende farmakokinetikk amlodipine og olmesartan medoxomil når det gis separat. Biotilgjengeligheten av begge komponentene er godt under 100%, men verken komponenten er påvirket av mat., Effektiv halveringstid av amlodipin (45±11 timer) og olmesartan (7±1 timer) resultere i en 2 – til 3 – fold opphopning for amlodipine og ubetydelig opphopning for olmesartan med en gang daglig dosering.
Amlodipine
Etter oral administrasjon av terapeutiske doser av amlodipin, absorpsjon produserer topp plasma konsentrasjoner mellom 6 og 12 timer. Absolutt biotilgjengelighet er estimert til mellom 64% og 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil er raskt og fullstendig bioactivated av ester hydrolyse til olmesartan under absorpsjon fra mage-tarmkanalen. Den absolutte biotilgjengeligheten av olmesartan medoxomil er ca 26%. Etter oral administrasjon, peak plasma konsentrasjon (Cmax) av olmesartan er nådd etter 1 til 2 timer. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av olmesartan medoxomil.,
Distribusjon
Amlodipine
Ex vivo studier har vist at om lag 93% av sirkulerende stoffet er bundet til plasma proteiner i hypertensive pasienter. Steady state-plasmakonsentrasjon av amlodipine er nådd etter 7-8 dager på rad daglig dosering.
Olmesartan medoxomil
volumet av distribusjon av olmesartan er ca 17 L. Olmesartan er sterkt bundet til plasma proteiner (99%) og ikke trenge inn i røde blodlegemer. Protein binding er konstant på plasma olmesartan konsentrasjoner godt over området oppnådd med anbefalte doser.,
I rotter, olmesartan krysset blod-hjerne-barrieren dårlig, hvis i det hele tatt. Olmesartan gått over placental barriere i rotter og ble distribuert til fosteret. Olmesartan ble distribuert til melk på lave nivåer i rotter.
Metabolisme Og Utskillelse
Amlodipine
Amlodipine er omfattende (ca 90%) konvertert til inaktive metabolitter via levermetabolisme. Eliminasjon fra plasma er bifasisk med en terminal eliminering halveringstid på ca 30 til 50 timer. Ti prosent av modersubstansen og 60% av metabolittene utskilles i urinen.,
Olmesartan medoxomil
Følgende rask og komplett konvertering av olmesartan medoxomil å olmesartan under opptaket, det er nesten ingen ytterligere metabolisme ofolmesartan. Total plasma clearance av olmesartan er 1,3 L/h, med en renal clearance of0.6 L/h. Ca 35% til 50% av absorbert dose gjenfinnes i urinen, mens resten er eliminert i feces via galle.
Olmesartan ser ut til å være eliminert i en bifasisk måte med en terminal eliminering halveringstid på ca 13 timer., Olmesartan viser lineær farmakokinetikk følgende enkle orale doser på opp til 320 mg og flere orale doser på opp til 80 mg. Steady-state nivå av olmesartan er oppnådd innen 3 til 5 dager og ingen akkumulering i plasma oppstår med en gang daglig dosering.
Eldres
Den farmakokinetiske egenskaper av Asor i eldre er lik de av de enkelte komponentene.
Amlodipine
Eldre pasienter har redusert clearance av amlodipine med en resulterende økning i AUU fra ca 40% til 60%, og en lavere initial dose kan være nødvendig.,
Olmesartan medoxomil
farmakokinetikk olmesartan medoxomil ble studert hos eldre (≥65 år). Samlet maksimal plasmakonsentrasjon av olmesartan var lik i unge voksne og eldre. Beskjeden opphopning av olmesartan ble observert hos eldre med gjentatt dosering; AUCss, τ var 33 prosent høyere i eldre pasienter, tilsvarende cirka 30% reduksjon i CLR.
Barn
Amlodipine
Seksti-to hypertensive pasienter i alderen 6 til 17 år fikk doser av amlodipine mellom 1.25 mg og 20 mg., Vekt justert for klarering og volum av fordelingen var tilsvarende verdier i voksne.
Olmesartan medoxomil
farmakokinetikk olmesartan medoxomil har ikke vært undersøkt hos pasienter <18 år av alder.
Kjønn
Befolkningen farmakokinetiske analyse indikerte at kvinnelige pasienter hadde ca 15% mindre klaring av olmesartan enn mannlige pasienter. Kjønn hadde ingen effekt på rydding av amlodipine.,
Olmesartan medoxomil
Små forskjeller ble observert i farmakokinetikk olmesartan medoxomil hos kvinner i forhold til menn. AUU og Cmax var 10% til 15% høyere hos kvinner enn hos menn.
nyresvikt
Amlodipine
farmakokinetikk amlodipine er ikke signifikant påvirket av nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nyresvikt kan derfor motta den vanlige startdosen.
Olmesartan medoxomil
hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, serum konsentrasjoner av olmesartan ble forhøyet i forhold til personer med normal nyrefunksjon., Etter gjentatt dosering, AUU var omtrent tredoblet i pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <20 mL/min). Den farmakokinetikk olmesartan medoxomil i pasienter som gjennomgår hemodialyse har ikke blitt studert. Ingen initial dosejustering er anbefalt for pasienter med moderat til markert nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <40 mL/min).,
Nedsatt Nyrefunksjon
Amlodipine
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har redusert clearance av amlodipine med en resulterende økning i AUU fra ca 40% til 60%.
Olmesartan medoxomil
Øker i AUC0-∞ og Cmax ble observert hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon forhold til de matchede kontroller, med en økning i AUU på ca 60%.
Hjertesvikt
Amlodipine
Pasienter med hjertesvikt har redusert clearance av amlodipine med en resulterende økning i AUU fra ca 40% til 60%.,
legemiddelinteraksjoner
gallesyre Sequestering Agent Colesevelam.
Samtidig administrering av 40 mg olmesartan medoxomil og 3750 mg colesevelam hydrochloride i friske forsøkspersoner resulterte i 28% reduksjon i Cmax og 39% reduksjon i AUU av olmesartan. Mindre virkninger, 4% og 15% reduksjon i Cmax og AUU henholdsvis, ble observert når olmesartan medoxomil ble administrert 4 timer før colesevelam hydrochloride .,
Kliniske Studier
Asor
En 8-ukers multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, parallell gruppe fakultet-studie hos pasienter med mild til alvorlig hypertensjon ble utført for å avgjøre om behandling med Asor var assosiert med klinisk signifikant reduksjon i blodtrykk i forhold til de respektive monotherapies., Studien randomiserte 1940 pasienter like til ett av følgende 12 behandling armer: placebo, monoterapi behandling med amlodipin 5 mg eller 10 mg, monoterapi behandling med olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg eller 40 mg, eller kombinasjonsbehandling med amlodipine/ olmesartan medoxomil ved doser på 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,og 10/40 mg. Pasienter avviklet sine før antihypertensive behandlingen. Det betyr baseline blodtrykk av studiepopulasjonen var 164/102 mmHg. Av det totale kullet, 970 pasienter ble behandlet med kombinasjonen som første behandling.,
Behandling med Asor resulterte i statistisk signifikant større reduksjon i diastolisk og systolisk blodtrykk i forhold til de respektive monoterapi komponenter.
følgende tabell presenterer resultatene for gjennomsnittlig reduksjon i sittende systolisk og diastolisk blodtrykk følgende 8 ukene av behandlingen med Asor. Placebo-justert reduksjoner fra baseline i blodtrykk ble gradvis større økning i dose av både amlodipine og olmesartan medoxomil komponenter av Asor.
Reduksjon i Sittende Systolisk/Diastolisk Blodtrykk (mmHg): kombinasjonsbehandling vs., Monoterapi Komponenter (Dobbelt-Blind Behandling Perioden)
Den antihypertensive effekten av Asor var lik hos pasienter med og uten tidligere antihypertensive medisinering bruk hos pasienter med og uten diabetes hos pasienter ≥65 år og <65 år og hos kvinner og menn. Begrensede data finnes hos pasienter ≥75 år.
Asor var effektiv i behandling av svart pasienter (vanligvis en lav-renin befolkningen), og omfanget av blodtrykk reduksjon i svart pasienter nærmet seg det som er observert for ikke-Sorte pasienter., Denne effekten i svart pasienter har blitt sett med ACE-hemmere, angiotensin reseptor blokkere, og beta-blokkere.
Den blodtrykkssenkende effekten ble opprettholdt gjennom hele 24-timers periode med Asor en gang daglig, med via-to-peak forholdstall for systolisk og diastolisk svar mellom 71% og 82%.
Når du har fullført 8-uke -, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie, 1684 pasienter lagt inn en 44-ukers åpen-label extension og fikk kombinasjonsbehandling med amlodipin 5 mg plus olmesartan medoxomil 40 mg., Under den åpne-label extension, pasienter med blodtrykk var ikke tilstrekkelig kontrollert (dvs., ikke oppnå et blodtrykk mål av <140/90 mmHg, eller <130/80 mmHg for pasienter med diabetes) på amlodipine/olmesartan medoxomil 5/40 mg var titrated å amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Pasienter med blodtrykk var fortsatt ikke er tilstrekkelig kontrollert ble tilbudt ekstra hydroklortiazid 12.5 mg og deretter 25 mg som er nødvendig for å oppnå tilstrekkelig blodtrykk mål.,
Det finnes ingen studier av Asor viser reduksjon i kardiovaskulær risiko hos pasienter med hypertensjon, men minst en farmakologisk lignende stoffet har vist slike ytelser.
Amlodipine
Den antihypertensive effekten av amlodipine har blitt vist i en total av 15 dobbelt-blind, placebo-kontrollerte, randomiserte studier som involverer 800 pasienter på amlodipine og 538 på placebo., En gang daglig administrasjon produsert statistisk signifikant placebo-korrigert reduksjoner i liggende og stående blod press på 24 timer post-dose, i gjennomsnitt om 12/6 mmHg i stående posisjon og 13/7 mmHg i liggende stilling hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Vedlikehold av blodtrykk effekt over 24-timers dosering intervall ble observert, med liten forskjell i toppen og bunnen effekt.
Olmesartan Medoxomil
Den antihypertensive effekten av olmesartan medoxomil har vært påvist i syv placebo-kontrollerte studier ved doser alt fra 2.,5 mg 80 mg for 6 til 12 uker, og hver viser en statistisk signifikant reduksjon i topp og gjennom blodtrykk. Totalt 2693 pasienter (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) med essensiell hypertensjon som ble undersøkt. Den blodtrykkssenkende effekten ble opprettholdt gjennom hele 24-timers periode med olmesartan medoxomil en gang daglig, med via-to-peak forholdstall for systolisk og diastolisk svar mellom 60% og 80%.