Störungen
Muscarin-Acetylcholin-Rezeptoren (mAChRs) beteiligt sind, regulieren viele grundlegende zentralen und peripheren Funktionen. Da die abnormale mAChR-Signalgebung an zahlreichen pathophysiologischen Zuständen beteiligt war Levine et al. (1999), Levine et al. (2001), ist die Aufklärung der physiologischen und pathophysiologischen Rollen der einzelnen mAChR-Subtypen von erheblichem therapeutischem Interesse., Komplikationen bei der Untersuchung solcher pathophysiologischen Rollen treten auf, weil Liganden fehlen, die bestimmte mAChR-Subtypen mit einem hohen Grad an Selektivität blockieren oder aktivieren können Wess (1996), Caulfield und Birdsall (1998). Darüber hinaus exprimieren die meisten Organe oder Gewebe mehrere mAChRs, was die Interpretation experimenteller Daten, die mit muskarinischen Liganden erhalten wurden, weiter erschwert.
Störungen des Zentralnervensystems
Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die zu Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsveränderungen und Demenz führt., Ein Verlust von Vorderhirnacetylcholin (ACh) ist eine frühe neurochemische Läsion der Krankheit, und die Größe des Verlustes korreliert mit dem kognitiven Rückgang. Diese Beobachtung und die Tatsache, dass muskarinische Antagonisten Gedächtnisstörungen bei Tieren und Menschen verursachen, führten zu der Idee, dass ein muskarinischer Agonist die kognitiven Defizite verbessern könnte. Die fünf Muskarinrezeptor-Subtypen finden sich in der gesamten Peripherie und im ZNS; Der Hauptsubtyp im Vorderhirn ist jedoch der M1., Die Behandlung der Alzheimer-Krankheit hat sich seit den späten 1970er Jahren zu einer Transmitter-Ersatz-Strategie entwickelt, die auf der Kenntnis eines signifikanten Defizits des Acetylcholingehalts in Strukturen wie dem Nucleus Basalis von Meynert, dem Hippocampus und den assoziativen kortikalen Bereichen basiert. Dieses Defizit ist mit einer starken Verringerung der Cholinacetyltransferase-Aktivität und einer relativen Schonung der postsynaptischen muskarinischen (M1) Rezeptoren Levey (1996) verbunden., Die muscarin-M1-rezeptor wurde als Ziel für die Entdeckung von Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit, und mehrere Unternehmen haben entwickelt M1-selektiven Agonisten Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Viele potente Verbindungen kamen aus diesen Programmen heraus, und es wurde gezeigt, dass mehrere die Kognition bei Tieren verbessern Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) und Menschen Bodick et al (1997)., Jedoch, viele der verbindungen produziert auch klassische muskarinischen Nebenwirkungen, wie Schwitzen, übelkeit und Durchfall Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In-vitro-assays haben gezeigt, dass diese verbindungen auch aktivieren, M2, M3, M4 und M5 muskarin-rezeptor-Subtypen unterschiedlich Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Obwohl die Suche nach M1-selektiven Agonisten nicht sehr erfolgreich war (wahrscheinlich, weil die Bindungsregion des Rezeptors über Rezeptorsubtypen hinweg stark konserviert ist), werden einige Verbindungen klinisch untersucht.
Periphere Störungen
Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Erkrankung, die durch fortschreitende Luftstrombegrenzung sowie Veränderungen der Lungenkonformität und des elastischen Rückstoßes gekennzeichnet ist, die sich durch Hyperinflation manifestieren Rodarte et al (1999)., COPD und Asthma sind mit einer erhöhten pulmonalen vagalen Aktivität verbunden Fryer und Jacoby (1998), Jacoby und Fryer (2001). Die Inhalationen von Allergenen stimulieren sensorische Nervenenden (Reizrezeptoren), die unterhalb des Atemwegsepithels liegen. Die Stimulation dieser Reizrezeptoren bewirkt, dass parasympathische Nerven Acetylcholin (ACh) freisetzen. Wenn Acetylcholin an M3-Muskarinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege bindet, wird eine Reihe von Ereignissen ausgelöst, die zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums (Ca++) und der Kontraktion der glatten Muskulatur (Bronchokonstriktion oder Bronchospasmus) führen., In Übereinstimmung mit diesen Befunden sind muskarinische Antagonisten am M3-Subtyp wie Ipratropium oder Tiotropium wirksame Medikamente zur Behandlung von COPD und bestimmten Formen von Asthma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Daher ist die Bestimmung der genauen Rolle der einzelnen mAChR-Subtypen in der Lungenfunktion von erheblichem therapeutischem Interesse.
Divertikelerkrankung ist eine Störung der Darmwandmotilität und-struktur., Spezifische klinische, physiologische und pharmakologische Befunde deuten darauf hin, dass eine Abnormalität der cholinergen Aktivität in der glatten Muskulatur in der unkomplizierten Form der Erkrankung wichtig ist. Golder und andere Golder et al (2003) beschrieben reduzierte Cholin-Acetyltransferase-Aktivität der glatten Muskulatur, eine Hochregulation der M3-Rezeptoren und eine erhöhte In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin im Sigma von Patienten mit Divertikulose., Die Hochregulation der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur kann spezifische klinische, physiologische und pharmakologische Anomalien im Zusammenhang mit Divertikelerkrankungen erklären.
Die Ursache des Reizdarmsyndroms (IBS) ist unbekannt. Es kann Gastroenteritis folgen und mit einer abnormalen Darmflora und mit Nahrungsmittelunverträglichkeit verbunden sein. IBS ist durch eine Kombination von Bauchschmerzen und veränderter Darmfunktion gekennzeichnet. Es gibt viele mögliche Ursachen. Zum Beispiel kann es zu einer Störung der Muskelbewegung des Darms oder einer geringeren Toleranz für Dehnung und Bewegung des Darms kommen., Es gibt keine Abnormalität in der Struktur des Darms. Derzeit werden mehrere Wirkstoffe untersucht, die entweder Motilität oder Empfindlichkeit modulieren können. Mögliche Medikamente zur Behandlung von Durchfall-vorherrschendem IBS sind die selektiveren M3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Zamifenacin, Darifenacin) Callaham (2002).