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ABOVE: © istock.com, martin barraud

Während Dürren gehen, ist derjenige, der die Antidepressiva-Entwicklungslandschaft für die letzten Jahrzehnte plagt, bemerkenswert. Seit dem Aufkommen von Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern in den 1980er und 1990er Jahren gab es einen Mangel an neuen pharmakologischen Therapien für Stimmungsstörungen, sagt die Psychiaterin Samantha Meltzer-Brody, Direktorin des perinatalen Psychiatrie-Programms der Universität von North Carolina., „Die gleichen Medikamente, die es gab, als ich vor langer Zeit zur medizinischen Fakultät ging, waren immer noch die, die wir benutzt haben.“

Angesichts dieses Zustands sagt Meltzer-Brody, dass sie vor einigen Jahren die“ bescheidensten “ Erwartungen hatte, als sie an der ersten klinischen Studie teilnahm, in der ein neues Medikament, SAGE-547, auf postpartale Depression getestet wurde. SAGE-547 wurde von Sage Therapeutics mit Sitz in Massachusetts entwickelt und ist eine Lösung von Allopregnanolon, einem neuroaktiven Metaboliten des Sexualhormons Progesteron, das eine Schlüsselrolle im weiblichen Fortpflanzungssystem spielt.,

Progesteron-und Allopregnanolonspiegel erreichen ihren Höhepunkt im dritten Trimester der Schwangerschaft und stürzen dann unmittelbar nach der Entbindung ab. Präklinische Daten deuteten darauf hin, dass der Rückgang von Allopregnanolon bei einigen Frauen ein Auslöser für eine postpartale Depression sein könnte. Die vom Unternehmen finanzierte Studie umfasste die Verabreichung von SAGE-547 an eine Handvoll Patienten mit postpartaler Depression als intravenöse Infusion über 48 Stunden.

Das Ansprechen beim ersten mit SAGE-547 behandelten Patienten war dramatisch., Da sie vor der Behandlung ohne Appetit zurückgezogen und depressiv war, begann sie zu lächeln, zu sprechen, zu essen und zu interagieren, sagt Meltzer-Brody. „Nach diesem ersten Patienten dachten wir, entweder ist das ein Placebo oder vielleicht gibt es ein Signal.“Drei weitere Patienten wurden mit ähnlichen Ergebnissen behandelt. Bekannt unter dem generischen Namen Brexanolone, beschleunigte das Medikament durch Phase 2 und Phase 3 Studien, bevor es von der US Food and Drug Administration (FDA)am 19.

Jetzt von Sage Therapeutics als Zulresso vermarktet, ist die Therapie die Avantgarde einer neuen Welle von Antidepressiva., Obwohl der Weg zum Markt für alle Arzneimittelkandidaten nicht einfach war, sind diese Behandlungen dafür bekannt, schnell und effektiv zu wirken und weniger Nebenwirkungen als frühere Therapien zu haben. Diese Verbesserungen spiegeln sich im Preis wider: Die ersten neuen Antidepressiva, die auf den Markt kommen—Zulresso und Janssen Pharmaceuticals Spravato (Esketamin), die nur zwei Wochen zuvor für schwere depressive Störungen zugelassen wurden—kosten bis zu Zehntausende von Dollar für eine Behandlung.,

Aber was diese neuen Medikamente zur Behandlung von Depressionen wirklich auszeichnet, ist der „Circuit-driven“ Ansatz für ihre Entwicklung, sagt Jim Doherty, Chief Research Officer von Sage Therapeutics. Ein Forschungsschwerpunkt auf grundlegende Neurowissenschaften hat das Verständnis erweitert, wie verschiedene neuronale Schaltkreise an der Gehirnfunktion beteiligt sind—und wie diese Schaltkreise therapeutisch ausgerichtet werden können. „Der Zweck des Gehirns ist als Kommunikationsnetzwerk“, sagt Doherty., Anstatt nur in Bezug auf „Arzneimittelmoleküle und Rezeptoren“ zu denken, versuchen wir so viel wie möglich auf dieser Ebene zu denken, um zu verstehen, was die Konsequenzen auf Kreisebene unserer Moleküle sein werden.“

Ein besseres Verständnis von Depressionen

Lange Zeit waren die einzigen verfügbaren Behandlungen für Depressionen zwei Klassen von Antidepressiva, die als Trizyklika und Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) bekannt waren, die beide in den 1950er Jahren entdeckt wurden., Drei Jahrzehnte vergingen, bis eine neue Klasse auftauchte-die SSRIs, mit dem ersten Medikament Prozac (Fluoxetin), das 1988 vom Pharmagiganten Eli Lilly auf den Markt gebracht wurde. (Siehe Zeitleiste auf Seite 65. Es wird angenommen, dass SSRIs, die immer noch die weltweit am häufigsten verschriebenen Antidepressiva sind, die Stimmung beeinflussen, indem sie den Neurotransmitter Serotonin in den Synapsen des Gehirns erhöhen. Aber ihr genauer Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Sie sind auch für viele Menschen unwirksam, und selbst wenn sie helfen, können sie Wochen oder sogar Monate benötigen, um die Symptome der Patienten zu lindern., Die Forscher begannen zu fragen, ob sich Ansätze zur Entwicklung von Antidepressiva, die auf neueren Neurowissenschaften basieren, als erfolgreicher erweisen könnten.

„Das Aufregende für einen Klinikerforscher wie mich ist zu sehen, dass sich das Feld im Verständnis dessen, was zu Depressionen führt, erweitert“, sagt Jayashri Kulkarni, Psychiater und Direktor des Monashri Psychiatry Research Centre in Melbourne, Australien, der an einer von Janssen finanzierten klinischen Studie mit Esketamin beteiligt ist., „Der Schritt in den letzten zehn Jahren bestand darin, die Ursachen von Depressionen in Bezug auf die Gehirnchemie sowie die Gehirnschaltung oder die Gehirnphysiologie zu untersuchen, und wenn Sie das tun, haben Sie tatsächlich einige Optionen, die wirklich gut sind“ als potenzielle Ziele für Antidepressiva.

Brexanolon zum Beispiel ist das Produkt der Forschung darüber, wie die Funktion der Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptoren vom Typ A (GABAA) des Gehirns moduliert werden kann, die normalerweise mit Allopregnanolon und anderen neuroaktiven Hormonen interagieren., Das Medikament begann sein Leben als Epilepsie-Therapie, aber Sage erkannte bald sein Potenzial zur Behandlung von postpartalen Depressionen.

Esketamin ist inzwischen eine weitere neue Klasse von Antidepressiva, die auf einem Medikament basiert, das seit einem halben Jahrhundert klinisch angewendet wird. Das Allgemeinanästhetikum und Schmerzmittel Ketamin ist aufgrund seiner Sicherheit und Wirksamkeit sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern eines der wichtigsten Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation., Vor ein paar Jahrzehnten, mit wachsendem Bewusstsein für die Rolle, die der Neurotransmitter Glutamat und seine Wechselwirkungen mit dem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) – Rezeptor bei Stimmungsstörungen spielen, begannen die Forscher zu untersuchen, ob Ketamin, das blockiert der NMDA-Rezeptor, könnte auch bei der Behandlung von Depressionen wirksam sein.

Nach diesem ersten Patienten dachten wir, entweder ist das ein verdammtes Placebo oder vielleicht gibt es ein Signal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

Die erste klinische Studie von Ketamin für Depressionen, veröffentlicht im Jahr 2000, fand deutliche und schnelle Verbesserung der depressiven Symptomatik in sieben Menschen mit schweren Depressionen. Eine zweite randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Crossover-Studie aus dem Jahr 2006 bestätigte die Vorteile und zeigte, dass sie auf der Grundlage von Patientenfragebögen innerhalb von nur zwei Stunden nach einer intravenösen Infusion verabreicht werden konnten., „Sie haben keinen Selbstmordpatienten, der Wochen oder Monate lang herumsitzt und versucht zu sehen, ob das nächste Medikament tatsächlich wirkt“, sagt der Psychiater und Neurowissenschaftler Ronald Duman, Direktor der Abraham Ribicoff Research Facilities an der Yale University School of Medicine, der Ketamin erforscht, aber nicht an der 2006-Studie beteiligt war.

Seit der Veröffentlichung dieser Studie ist das Interesse an der Entwicklung neuer ketaminbasierter Therapien gegen Depressionen gestiegen, und Esketamin ist das erste Ketamin-Produkt auf dem Markt., Es ist das s-Enantiomer von Ketamin—eines von zwei Spiegelbildmolekülen, die zusammen Ketamin bilden-und wird in einer Nasensprayformulierung verabreicht. Das Medikament wurde im vergangenen März von der FDA als Zusatztherapie zur Behandlung resistenter schwerer Depressionen zugelassen, jedoch nicht ohne Kontroversen. „Die FDA gab Janssen ziemlich viel Flexibilität“, sagt Todd Gould, Neuropharmacologist an der University of Maryland School of Medicine. „Sie haben ihr primäres Ergebnis nur in einer von drei akuten Studien erreicht.,“

Ein typischer Verlauf von Esketamin umfasst vier Wochen zweimal wöchentliche Behandlungen, gefolgt von Erhaltungsdosen alle ein oder zwei Wochen bei Patienten, die ansprechen,und dauert nach klinischem Ermessen bis zu neun Monate. Die Wahl der Nasenabgabe sei bewusst getroffen worden, sagt Ella Daly, Leiterin des Therapiebereichs bei Janssen. „Im Gegensatz zur intravenösen Formulierung ist der intranasale Weg nichtinvasiv, wir hatten das Gefühl, dass er den ambulanten Zugang und die Verabreichung erleichtern würde“, sagt Daly.,

Da Esketamin jedoch wie Ketamin kognitive, dissoziative und sogar psychedelische Nebenwirkungen haben kann, muss das Nasenspray in einem überwachten medizinischen Umfeld verabreicht werden und der Patient muss mindestens zwei Stunden nach der Verabreichung in der Klinik bleiben. „Im Allgemeinen aber mit wiederholter Dosierung, so sehen wir, dass die Verringerung und weniger signifikant“, sagt Daly.

Weder Esketamin noch Brexanolon sind billig., Der Listenpreis für Spravato beträgt $ 590–$885 pro Behandlungssitzung oder bis zu mehr als $30,000 für eine volle neunmonatige Behandlung bei maximaler Dosierung, während eine einmalige, 60-stündige intravenöse Infusion von Zulresso kostet rund $ 34,000. Aber ihr Erfolg hat die Aufmerksamkeit der Pharmaindustrie auf sich gezogen, die sich aufgrund von Herausforderungen bei der Übersetzung von Tierfunden in den Menschen von der Entwicklung psychiatrischer Medikamente entfernt hatte, sagt Duman, der Gebühren und Zuschüsse von Johnson & Johnson, der Muttergesellschaft von Janssen, erhalten hat., „Es gibt jetzt ein sehr erneutes Interesse wegen Ketamin und Spravato“, sagt er. „Dies wird dazu beitragen, Big Pharma wieder auf den Tisch zu bringen.“

Weitere neue Antidepressiva am Horizont

Esketamins Spiegel Zwilling, das r-Enantiomer von Ketamin, wird auch als potenzielles therapeutisches Molekül untersucht. „Die präklinischen Daten aus unserem Labor und anderen Labors zeigen, dass das R-Ketamin das stärkere Antidepressivum ist, das noch beim Menschen getestet werden muss“, sagt Gould., Während das s-Enantiomer ein stärkerer Antagonist des NMDA-Rezeptors ist, sagt Gould, dass dies nicht unbedingt zu stärkeren antidepressiven Wirkungen führt.

Gould und andere interessieren sich auch für die Metaboliten, die sich aus dem Abbau von Ketamin im Körper ergeben, nachdem Untersuchungen an Tieren ergeben hatten, dass Ketamin-Metaboliten nicht nur für ihre antidepressiven Wirkungen notwendig waren, sondern selbst ketaminähnliche Reaktionen hervorrufen konnten., Einer dieser Metaboliten, bekannt als (2R,6R)-Hydroxynorketamin und patentiert von Gould und anderen, steht kurz davor, klinische Phase-1-Studien zu beginnen, die von den National Institutes of Health finanziert werden.,

Bei Dosierungen, die depressionsähnliche Symptome bei Tieren lindern, blockiert die Verbindung „den NMDA-Rezeptor nicht, produziert nicht die Nebenwirkungen von Ketamin und scheint nicht das Potenzial für Sucht oder Missbrauch zu haben“, sagt der klinische Pharmakologe Carlos Zarate, Leiter der Abteilung für Neurobiologie und Behandlung von Stimmungsstörungen am National Institute of Mental Health, der zusammen mit Kollegen auch Patente für Ketamin und seine Metaboliten zur Behandlung von Stimmungsstörungen besitzt.,

Zarate glaubt, dass Medikamente auf Ketaminbasis ein großes Potenzial haben, insbesondere wenn das Missbrauchspotenzial und die dissoziativen Nebenwirkungen reduziert werden. „Was wir wissen, ist, dass Ketamin zumindest in unserer Forschung breitere therapeutische Wirkungen zu haben scheint, sogenannte pan-therapeutische Wirkungen“, sagt Zarate. „Es scheint sehr gut bei Angstzuständen, Symptomen, Anhedonie oder Mangel an Vergnügen, Selbstmordgedanken und manchmal sogar bei Menschen, die eine Elektrokrampftherapie versagt haben, zu funktionieren.,“

Die Arzneimittelentwicklungspipeline für Behandlungen, die wie Brexanolon auf das GABA-Rezeptorsystem abzielen, kann sich ebenfalls öffnen. Sage Therapeutics startet Phase-3-Studien mit einem anderen GABAA-Rezeptormodulator namens SAGE-217 für Erwachsene mit schwerer depressiver Störung. Eine kürzlich durchgeführte placebokontrollierte Phase-2-Studie zeigte, dass die Verbindung signifikante Verbesserungen der depressiven Symptome ohne größere Sicherheitssignale erzielte. „Dieses Molekül wurde entwickelt, um die gleiche Pharmakologie wie Zulresso zu haben, aber um ein orales pharmakokinetisches Profil einmal am Tag zu haben“, sagt Doherty., Das Unternehmen hat auch andere Medikamente in der frühen Entwicklung, die auf dasselbe NMDA-Rezeptorsystem wie Ketamin abzielen.

Es war nicht alles glatt Segeln. Das Pharmaunternehmen Allergan hatte ein hochkarätiges Versagen von drei placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien mit seinem NMDA–Rezeptor-Targeting-Medikament Rapastinel, das den primären Endpunkt zur Vorbeugung von Rückfällen schwerer Depressionen nicht erreichte., Sowohl in den Brexanolon-als auch in den Esketamin-Phase-3-Studien wurde eine hohe Placebo-Ansprechrate festgestellt, ein gemeinsames Merkmal von Studien im Spätstadium bei Depressionen, die es schwierig machen können, nachzuweisen, dass eine Behandlung einen klinischen Nutzen erzielt.

Im Fall von Esketamin zeigte eine seiner Phase-3-Studien, die bei Patienten ab 65 Jahren mit behandlungsresistenter Depression durchgeführt wurde, im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikante Wirksamkeit., „Es ist fair zu sagen, dass Studien an älteren Menschen mit Depressionen schwieriger sind, da die Ansprechraten normalerweise niedriger sind“, sagt Daly. Diese Studie verwendete auch eine niedrigere Anfangsdosis, stellt sie fest und fügt hinzu, dass eine ältere Bevölkerung möglicherweise eine längere Behandlungsdauer benötigt, um einen Nutzen zu zeigen.

Trotz der Rückschläge herrscht allgemeine Einigkeit darüber, dass sich die antidepressive Landschaft tiefgreifend zum Besseren verändert., „Es wird die neue Norm sein, da Behandlungen der nächsten Generation einen schnellen Wirkbeginn erfordern, es sei denn, sie sind speziell oder einzigartig in einer anderen therapeutischen Eigenschaft“, sagt Zarate. „Stellen Sie sich vor, Sie könnten für jede Episode einer Depression, in die Sie sehr früh eingreifen, die Zeit, die unsere Patienten mit Depressionen verbringen, nicht funktionsfähig sind, eine schlechte Lebensqualität haben und einem Selbstmordrisiko ausgesetzt sind, erheblich reduzieren.,“

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.