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Für eine Stunde am Tag, fünf Tage die Woche, trafen Mäuse in Hiroshi Maejimas Physiologielabor an der Hokkaido-Universität in Sapporo, Japan, auf das Laufband. Das Ziel des Forschers, die Tiere der Trainingsroutine folgen zu lassen, besteht nicht darin, ihre Muskelmasse oder Ausdauer zu messen. Er möchte wissen, wie sich Bewegung auf ihr Gehirn auswirkt.

Forscher haben lange erkannt, dass Bewegung bestimmte kognitive Fähigkeiten schärft., In der Tat haben Maejima und seine Kollegen festgestellt, dass regelmäßige körperliche Aktivität die Fähigkeit von Mäusen verbessert, neue Objekte von denen zu unterscheiden, die sie zuvor gesehen haben. In den letzten 20 Jahren haben Forscher begonnen, diese Vorteile zu nutzen, wobei Studien auf eine Zunahme des Hippocampusvolumens, die Entwicklung neuer Neuronen und die Infiltration von Blutgefäßen in das Gehirn hinwiesen. Jetzt fangen Maejima und andere an, sich mit den epigenetischen Mechanismen zu beschäftigen, die die neurologischen Veränderungen antreiben, die durch körperliche Aktivität hervorgerufen werden.,

Im Oktober berichtete das Maejima-Team, dass die Gehirne von Nagetieren, die liefen, im Hippocampus, der Gehirnregion, die als Sitz des Lernens und Gedächtnisses galt, eine größere als normale Histon-Acetylierung aufwiesen.1 Die epigenetischen Markierungen führten zu einer höheren Expression von Bdnf, dem Gen für vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF). Durch die Unterstützung des Wachstums und der Reifung neuer Nervenzellen wird angenommen, dass BDNF die Gesundheit des Gehirns fördert, und höhere Ebenen korrelieren mit einer verbesserten kognitiven Leistung bei Mäusen und Menschen.

Mit einer Fülle von Daten über die Vorteile des Trainings aus Tier-und Menschenstudien haben Kliniker begonnen, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer sowie Menschen mit anderen Hirnstörungen, von Epilepsie bis Angstzuständen, Bewegung zu verschreiben. Viele klinische Studien mit Bewegungsinterventionen bei neurodegenerativen Erkrankungen, Depressionen und sogar beim Altern sind im Gange. Vielversprechende Ergebnisse könnten den Einsatz von Bewegung als Neurotherapie stärken.,

„Niemand glaubt, dass Bewegung eine magische Kugel sein wird“, sagt Kirk Erickson, Kognitionspsychologe an der Universität von Pittsburgh. „Aber das bedeutet nicht, dass wir es nicht tun sollten.,“

Die Körper-Hirn-Verbindung

In den späten 1990er Jahren waren die damalige Postdoktorandin Henriette van Praag und andere Mitglieder des Labors von Rusty Gage am Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, fasziniert von den jüngsten Ergebnissen der Gruppe, die zeigten, dass Mäuse, deren Käfige Spielzeug und Laufräder hatten, mehr neue Neuronen im Hippocampus entwickelten, einem für Lernen und Gedächtnis wichtigen Gehirnbereich, als Mäuse, die in weniger stimulierenden Gehegen lebten.

Siehe „Laborspielzeug“

Van Praag wollte herausfinden, welches Element angereicherter Umgebungen den größten Einfluss auf das Gehirn hatte., Sie ließ einige Mäuse lernen, in einem Wasserlabyrinth zu schwimmen, während andere im offenen Wasser schwammen, auf einem laufenden Rad rannten oder mit mehreren anderen Mäusen interagierten. Nach 12 Tagen war die Entwicklung neuer Neuronen in der Gruppe der Mäuse, die liefen, am größten: Sie hatten doppelt so viele neue Neuronen wie Mäuse im Labyrinth oder im Wasser.2

In einer Follow-up-Studie, die einige Monate später veröffentlicht wurde, zeigten van Praag und ihre Kollegen, dass die durch das Laufen auf dem Rad ausgelöste Neurogenese mit der Fähigkeit der Mäuse korrelierte, sich an die Position einer versteckten Plattform in einem Wassertank zu erinnern., Das Gehirn der Mäuse, die liefen, hatte auch eine größere Reorganisation der synaptischen Verbindungen als die von Mäusen, die nicht liefen, was darauf hindeutet, dass Bewegung die Plastizität beeinflusst.3 „Die gesamte Forschungslinie zu Bewegung und Neurogenese wuchs von dort aus“, sagt van Praag, der regelmäßig mit dem Joggen begann, nachdem er die Ergebnisse gesehen hatte.

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher viele molekulare Mechanismen identifiziert, die dem Einfluss von Bewegung auf die Kognition zugrunde liegen., Studien haben gezeigt, dass Bewegung zur Freisetzung von Proteinen und anderen Molekülen aus Muskel -, Fett-und Lebergewebe führt, die den BDNF-Spiegel und andere Wirkstoffe beeinflussen können, die die Neurogenese anregen, die Reifung neuer Neuronen beschleunigen, die Vaskularisierung des Gehirns fördern und sogar das Volumen des Hippocampus beim Menschen erhöhen.

Trainingseffekte

Körperliche Aktivität erhöht das Volumen des Hippocampus des Gehirns und verbessert das Lernen und Gedächtnis bei Mäusen und Menschen. Mausstudien haben diese Effekte mit dem Wachstum und der Reifung neuer Neuronen in Verbindung gebracht., Jetzt beginnen Forscher, die molekularen Mechanismen zu entwirren, die Bewegung mit diesen kognitiven Vorteilen verbinden.

GEHIRN ABGELEITETEN NEUROTROPHEN FAKTOR

Übung beeinflusst ebenen von neurotrophinen, proteine, die die proliferation von Neuronen fördern und unterstützen ihre Funktion. Körperliche Aktivität verbessert die DNA-Demethylierung in der Promotorregion des Bdnf-Gens und erhöht die Expression des Neurogenese-verstärkenden Signalfaktors., Darüber hinaus scheint die Histon-Acetylierung Chromatin zu lockern, um die Bdnf-Transkription zu verstärken.

BLUTSIGNALE

Übung führt zur Sekretion von Molekülen durch Muskel – und Fettzellen, die die Wachstumsfaktoren im Gehirn beeinflussen und die Form und Funktion des Hippocampus beeinflussen, indem sie das Wachstum neuer Neuronen beschleunigen und das Volumen der Hirnregion erhöhen.

SPERMA

Im Sperma männlicher Mäuse, die Sport treiben, nimmt die Fülle bestimmter microRNAs zu, die mit Lernen und Gedächtnis verbunden sind., Die Nachkommen der Mäuse zeigen leichte kognitive Vorteile im Vergleich zu Nachkommen von sitzenden Mäusen.

Die Frage wurde dann: Wie verändern diese Faktoren die Expression von Genen im Gehirn? Im Jahr 2009 veröffentlichten der Neurowissenschaftler Hans Reul von der Universität Bristol und Kollegen eine der ersten Studien, in denen epigenetische Veränderungen als Reaktion auf Bewegung untersucht wurden. Das Team stellte Ratten vor eine stressige Herausforderung, indem es sie in neue Käfigumgebungen brachte oder sie zwang, in einem Becherglas zu schwimmen., Nach den stressigen Erfahrungen hatten Tiere, die regelmäßig auf einem Rad gelaufen waren, eine höhere Histonacetylierung über das Genom in Zellen des Gyrus dentatus, einem Teil des Hippocampus, in dem Neurogenese auftritt. Die aktiven Tiere wirkten dann weniger gestresst als ihre sesshafteren Gegenstücke, wenn sie den stressigen Umgebungen wieder ausgesetzt wurden. Die Ratten, die trainierten, verbrachten weniger Zeit damit, den neuen Käfig zu erkunden oder im Wasser zu kämpfen, wo sie stattdessen mit dem Kopf über Wasser schwebten., Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Acetylierung, die durch die Kombination von Lauf-und stress geholfen, die Tiere besser zu bewältigen mit anschließender stress.4

Übungsinduzierte epigenetische Veränderungen „haben eine bemerkenswerte Fähigkeit, die synaptische und kognitive Plastizität zu regulieren“, sagt Fernando Gomez-Pinilla, Neurowissenschaftler an der University of California, Los Angeles, der mehrere ähnliche Studien geleitet hat.

Seit Reuls Studie haben mindestens zwei Dutzend andere über Acetylierung und andere epigenetische Veränderungen berichtet, die Bewegung mit dem Gehirn bei Nagetieren in Verbindung bringen. Moses Chao, ein molekularer Neurobiologe an der New York University School of Medicine, und Kollegen fanden kürzlich heraus, dass Mäuse, die häufig auf Rädern liefen, einen höheren BDNF-Spiegel und ein Keton aufwiesen, das ein Nebenprodukt des Fettstoffwechsels ist aus der Leber freigesetzt. Die Injektion des Ketons in das Gehirn von Mäusen, die nicht liefen, half, Histon-Deacetylasen zu hemmen und die Bdnf-Expression im Hippocampus zu erhöhen., Der Befund zeigt, wie Moleküle durch das Blut wandern, die Blut-Hirn-Schranke überqueren und epigenetische Marker im Gehirn aktivieren oder hemmen können.5

Während einige Forscher den epigenetischen Zusammenhang zwischen Bewegung und kognitiven Fähigkeiten untersuchen, enthüllen andere weiterhin bisher unbekannte Zusammenhänge. Im Jahr 2016 zum Beispiel fanden van Praag, jetzt am Florida Atlantic University Brain Institute, und Kollegen heraus, dass ein Protein namens Cathepsin B, das von Muskelzellen während körperlicher Aktivität abgesondert wird, für Bewegung benötigt wurde, um die Neurogenese bei Mäusen anzukurbeln., In Gewebekulturen adulter neuronaler Hippocampus-Vorläuferzellen verstärkte Cathepsin B die Expression von Bdnf und die Spiegel seines Proteins und verstärkte die Expression eines Gens namens Doublecortin (DCX), das für ein Protein kodiert, das für die neuronale Migration benötigt wird. Cathepsin-B-Knockout-Mäuse hatten nach dem Training keine Veränderung in der Neurogenese.

Niemand glaubt, dass Übung eine magische Kugel sein wird. Aber das heißt nicht, dass wir es nicht tun sollten.,

– Kirk Erickson, Universität Pittsburgh

Van Praags Team fand auch heraus, dass nichtmenschliche Primaten und Menschen, die auf Laufbändern liefen, nach dem Training erhöhte Blutserumspiegel von Cathepsin B hatten. Nach vier Monaten Laufen auf dem Laufband drei Tage pro Woche für 45 Minuten oder mehr, zeichneten die Teilnehmer genauere Bilder aus dem Gedächtnis als zu Beginn der Studie, bevor sie mit dem Training begannen.,6

Eine Handvoll Forschungsgruppen haben jetzt begonnen, schmerzhaft nach anderen Molekülen zu suchen, die während des Trainings freigesetzt werden und die Aktivität von Bdnf und anderen gehirnfördernden Genen verstärken könnten, sagt van Praag, und es wird klar, dass das, was im Körper passiert, das Gehirn beeinflusst. „Wir denken nicht so viel darüber nach, wie wir sollten.“

Heilwirkung

Seit den 1980er Jahren haben Studien an Menschen auf einen Zusammenhang zwischen Bewegung und kognitiven Leistungssteigerungen hingewiesen. Das Verständnis dieser Beziehung ist für Patienten mit neurologischen Erkrankungen von besonderer Bedeutung., Die Neurowissenschaftlerin Giselle Petzinger von der University of Southern California behandelt seit Jahrzehnten Patienten mit Parkinson und hat beobachtet, dass diejenigen, die Sport treiben, ihr Gleichgewicht und ihren Gang verbessern können. Eine solche Beobachtung deutete darauf hin, dass das Gehirn eine gewisse Plastizität beibehält, nachdem Krankheitssymptome aufgetreten sind, Sie sagt, mit neuronalen Verbindungen, die sich bilden, um die motorischen Fähigkeiten zu unterstützen.

Vor einigen Jahren begannen Petzinger und ihre Kollegen, ein Mausmodell der Parkinson-Krankheit zu untersuchen., Das Team fand heraus, dass aktive Mäuse mehr Dopaminrezeptoren in den Basalganglien hatten, einer Gruppe neuronaler Strukturen, die für Bewegung, Lernen und Emotionen wichtig sind.7-Spiegel von Dopaminrezeptoren korrelieren mit der Plastizität des Gehirns, und der Verlust von Dopaminrezeptoren ist eines der charakteristischen Anzeichen der Parkinson-Krankheit. Unter Verwendung eines Dopaminantagonisten als radioaktiver Tracer stellte das Team fest, dass Patienten, die acht Wochen lang dreimal pro Woche auf einem Laufband gingen, die Anzahl der Dopaminrezeptoren in den Basalganglien erhöhten.,8

Pay it forward

Bereits in den 1990er Jahren begannen Studien, indirekte Zusammenhänge zwischen der körperlichen Aktivität schwangerer Frauen und dem Gehirn ihrer schwangeren Babys aufzuzeigen. Zum Beispiel zeigte eine Studie aus dem Jahr 1996, dass Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft regelmäßig trainierten, im Alter von fünf Jahren bei Tests der allgemeinen Intelligenz und der mündlichen Sprachkenntnisse eine bessere Leistung zeigten als Kinder, deren Mütter nicht viel trainiert hatten (J Pediatrics, 129:856-63). Und die Forschung, die diesen Verein unterstützt, sammelt sich weiter an., Im Jahr 2016 zeigte beispielsweise eine Studie, dass Jungen, die von körperlich aktiven Müttern geboren wurden, bei Mathematik-und Sprachtests höhere Werte aufwiesen als Jungen von sitzenden Müttern (J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414-20).
Wissenschaftler haben lange angenommen, dass die Bewegung induzierten Veränderungen an Nachkommen epigenetischer Natur sind, und neuere Forschungen beginnen, diese Hypothese zu unterstützen. Eine Gruppe berichtete 2015, dass drei Monate körperliche Betätigung die DNA-Methylierungsmuster der Spermien junger Männer veränderten., Die Verbesserungen traten bei Genen auf, die mit Schizophrenie, Parkinson und anderen Hirnstörungen assoziiert sind (Epigenomik, doi: 10.2217 / epi.15.29).

Siehe „Ghosts in the Genome“

weiter Zu untersuchen übung-induzierte Veränderungen in der Genexpression, Anthony Hannan des Florey Institute of Neuroscience and Mental Health in Victoria, Australien, und Kollegen untersuchten die Spermien von Mäusen, die lief auf Rädern oder führten andere körperliche Aktivitäten. Das Team zeigte, dass Bewegung Veränderungen der Expressionsniveaus mehrerer kleiner RNAs in den Keimzellen männlicher Mäuse hervorrief., Es ist bekannt, dass kleine RNAs, die in Gameten verpackt sind, den Stoffwechsel von Nachkommen und möglicherweise auch das Lernen und Gedächtnis beeinflussen können. Männliche Mäuse, die von Vätern mit diesen Veränderungen in ihren Spermien geboren wurden, hatten ein verringertes Angstniveau, was die Autoren zu dem Schluss brachte, dass elterliche Bewegung einen generationenübergreifenden Effekt auf die emotionale Gesundheit der Nachkommen ausüben kann (Transl Psychiat, 7:e1114, 2017).,Anfang dieses Jahres veröffentlichten André Fischer, experimenteller Neuropathologe am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen in Göttingen, und seine Kollegen eine der überzeugendsten Studien, die zeigten, dass die Vorteile einer angereicherten Umgebung für das Gehirn epigenetisch von Eltern auf Nachkommen übertragen werden können. Das Team stellte erwachsene männliche Mäuse in Käfige mit Laufrädern und anderem Spielzeug, während eine Reihe ihrer Cousins in Käfigen ohne Räder oder Spielzeug lebte., Synaptische Verbindungen nahmen in den Mäusen in angereicherten Umgebungen zu, und das Team sah auch erhöhte Verbindungen in den Gehirnen der Nachkommen der aktiven Mäuse—sowohl Männchen als auch Weibchen. Die Nachkommen lernten etwas schneller und hatten einen etwas besseren Gedächtnisrückruf als Mäuse mit Eltern, die in traditionellen Käfigen aufgezogen wurden, obwohl die Unterschiede statistisch nicht signifikant waren (Cell Rep, 23:P546–54, 2018)., Bei der Analyse der Spermien der Elternmäuse identifizierten Fischer und seine Kollegen zwei microRNAs—miR212 und miR132, die beide mit der Neuronenentwicklung in Verbindung standen und die kognitiven Fähigkeiten der Nachkommen der aktiven Mäuse zu beeinflussen schienen.

Es ist noch nicht klar, ob diese Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, aber Fischer und seine Kollegen schreiben in ihrer Studie, dass die Ergebnisse für die Reproduktionsmedizin wichtig sein könnten. „Die Idee, dass . . . training im Erwachsenenalter bietet einen kognitiven Nutzen nicht nur für das Individuum, das sich diesem Verfahren unterzieht, sondern auch für seine Nachkommen ist faszinierend.,“

Petzingers Mausstudien haben auch andere mögliche Mechanismen des Trainings für Parkinson-Patienten aufgedeckt, einschließlich der Aufrechterhaltung der dendritischen Stacheln, der winzigen Projektionen, die sich von Nervenzellen abzweigen, um elektrische Eingaben von anderen Neuronen in der Nähe zu erhalten, und der Synapsen entlang dieser Stacheln.,9 Diese Effekte scheinen die synaptische Konnektivität im Gehirn der Mäuse zu verändern und den Krankheitsverlauf der Tiere zu verändern, sagt Petzinger, der gerade eine Studie über die Verwendung von Bewegung zur Bekämpfung kognitiver Beeinträchtigungen bei der Parkinson-Krankheit abschließt.

Verschreibungspflichtige Bewegung kann auch für Alzheimer-Patienten oder Personen mit einem Risiko für die Entwicklung der Krankheit von Vorteil sein. Mehrere Studien zeigen, dass körperliche Aktivität dem erhöhten Risiko der Entwicklung der Krankheit bei Personen entgegenwirken kann, die das APOE-ε4-Allel tragen-die häufigste Genvariante, die mit dem späten Ausbruch der Krankheit zusammenhängt., Und neuere Studien legen nahe, dass Bewegung die mit der Krankheit verbundene Verschlechterung des Gehirns bekämpfen kann.

Die Untersuchung der Auswirkungen von Bewegung auf das Nervensystem könnte Forschern helfen, die beste und effizienteste Strategie zur Erhaltung der Gehirngesundheit im Alter zu identifizieren.,

– Giselle Petzinger, University of Southern California

Im Jahr 2018 veröffentlichte van Praag zusammen mit Forschern der Harvard Medical School, des MIT, Massachusetts General Hospital, des Dana-Farber Cancer Institute und des Salk Institute eine Mausstudie, in der festgestellt wurde, dass weder ein neuroprotektives Medikament noch eine Gentherapie zur Überproduktion von WNT3, einem Protein, das mit der Neurogenese in Verbindung gebracht wurde, Anzeichen von Demenz umkehrten. Als die Mäuse jedoch trainieren durften, verbesserte sich ihre kognitive Leistung., Als das Team das neuroprotektive Medikament mit Behandlungen kombinierte, um das Bdnf-Gen in den Gehirnen von Mäusen, die nicht trainierten, zu überexprimieren, stimmten Verbesserungen ihrer kognitiven Leistung mit denen der Mäuse überein, denen Zugang zu einem Laufrad gewährt wurde.10 Die Arbeit, sagt van Praag, könnte Wege zur Behandlung von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen bieten, die zu gebrechlich sind, um Sport zu treiben.

Siehe „Der Nutzen von Bewegung für Demenz kann chemisch hergestellt werden“

Das Ergebnis bietet auch Unterstützung für die 58 klinischen Studien, die derzeit zu Bewegung, Kognition und Alzheimer durchgeführt werden., Es gibt fast 100 laufende Studien, darunter Petzinger, die die Rolle von Bewegung bei der Linderung von Parkinson-Symptomen untersuchen, und Hunderte weitere, die Bewegung als Intervention gegen Depressionen betrachten. Einige Forscher testen sogar die Auswirkungen von Bewegung auf das Altern.

„Ein aktiver Lebensstil wird ein 70-jähriges Gehirn nicht in ein 30-jähriges Gehirn verwandeln“, sagt Petzinger. „Die Untersuchung der Auswirkungen von Bewegung auf das Nervensystem könnte den Forschern jedoch helfen, die beste und effizienteste Strategie zu identifizieren—sei es Aktivität allein oder Aktivität in Kombination mit Medikamenten—, um die Gesundheit des Gehirns mit zunehmendem Alter zu erhalten.,“

1. H. Maejima et al., „Bewegung und low-level-GABAA-rezeptor-Hemmung Modulation der motorischen Aktivität und die expression von BDNF, begleitet von Veränderungen in der epigenetischen regulation im hippocampus,“ Neurosci Lett, 685:18-23, 2018.
2. H. van Praag et al., „Laufen steigert die Zellproliferation und Neurogenese in adult mouse dentate gyrus,“ Nat Neurosci, 2:266-70, 1999.
3. H. van Praag et al.“Running fördert die Neurogenese, learning, and long-term potentiation in mice,“ PNAS 96:13427-31, 1999.
4. A. Collins et al.,, „Übung verbessert die kognitiven Reaktionen auf psychischen stress durch Verbesserung der epigenetischen Mechanismen, die die Genexpression in den so genannten gyrus dentatus,“ PLOS ONE, 4:e4330, 2009.
5. S. F. Sleiman et al., „Übung fördert die Expression von Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF) durch die Wirkung des Ketonkörpers β-Hydroxybutyrat,“ eLife, 5:e15092, 2016.
6. H. Y. Moon et al.“Running-induced systemic cathepsin B-Sekretion verbunden ist, mit memory-Funktion,“ Cell Metab, 24:332-40, 2016.
7. B. E. Fisher et al.,, „Exercise-induced behavioral recovery und neuroplastizität in die 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–lesioned Maus Basalganglien,“ J Neuro-Res, 77:378-90, 2004.
8. B. E. Fisher et al., „Laufband hebt striataler Dopamin-D2-rezeptor-Bindung Potenziale in Patienten mit früher Parkinson-Krankheit“, NeuroReport, 24:509-14, 2013.
9. W. A. Toy et al.,, „Laufband kehrt dendritic spine loss in direkten und indirekten striatal medium-stacheligen Neuronen in der 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) – Maus-Modell der Parkinson-Krankheit“, Neurobiol Dis, 63:201-09, 2014.
10. S. H. Choi et al., „, Kombiniert Adulte Neurogenese und BDNF imitieren übung Auswirkungen auf die Wahrnehmung, die in einem Alzheimer-Mausmodell,“ Science, 361:eaan8821, 2018.