FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Lisinopril inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) in soggetti umani e animali. ACE è una peptidil dipeptidasi che catalizza ilconversione dell’angiotensina I alla sostanza vasocostrittore, angiotensina II.L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. Ileffetti benefici del lisinopril nell’ipertensione e nell’insufficienza cardiaca apparonorisultato principalmente dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.,L’inibizione dell’ACE provoca una diminuzione dell’angiotensina II plasmatica che porta ad una diminuzione dell’attività del vasopressore e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone. La diminuzione della latteria può comportare un piccolo aumento del potassio sierico. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale trattati con Zestril da solo fino a 24 settimane, l’aumento medio del potassio sierico è stato di circa 0,1 mEq/L; tuttavia, circa il 15% dei pazienti ha avuto aumenti superiori a 0,5 mEq/L e circa il 6% ha avuto una diminuzione superiore a 0,5 mEq/L., Nello stesso studio, i pazienti trattati con Zestril e idroclorotiazide fino a 24 settimane hanno avuto una diminuzione media del potassio sierico di 0,1 mEq/L; circa il 4% dei pazienti ha avuto aumenti superiori a 0,5 mEq/L e circa il 12% ha avuto un decremento superiore a 0,5 mEq/L . Rimozione diangiotensina II il feedback negativo sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell’attività della plasmarenina.
ACE è identico alla chininasi, un enzima che degradabradichinina. Resta da chiarire se l’aumento dei livelli di bradichinina, un potente vasodepressorpeptide, abbia un ruolo negli effetti terapeutici di Zestril.,
Mentre si ritiene che il meccanismo attraverso il quale Zestril riduce la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema terenina-angiotensina-aldosterone, Zestril è antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Sebbene Zestril fosse antipertensivo in tutte le razze studiate, i pazienti ipertesi neri (di solito una popolazione a bassa reninipertensiva) hanno avuto una risposta media inferiore alla monoterapia rispetto ai pazienti non neri.,
La somministrazione concomitante di Zestril e idroclorotiazide ha ulteriormente ridotto la pressione arteriosa nei pazienti neri e non neri e qualsiasi differenza razziale nella risposta pressoria non è stata più presente.
Farmacodinamica
Ipertensione
Pazienti adulti: La somministrazione di Zestril topazienti con ipertensione comporta una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione supina che in piedi all’incirca nella stessa misura senza tachicardia compensatoria., L’ipotensione sintomaticaposturale di solito non è osservata sebbene possa verificarsi e debba essere prevista in pazienti con volume e/o sale-depleti . Quando somministrati insieme ai diuretici di tipo tiazidico, gli effetti di riduzione della pressione sanguigna dei due farmaci sono approssimativamente additivi.
Nella maggior parte dei pazienti studiati, l’insorgenza di attività antipertensiva è stata osservata un’ora dopo la somministrazione orale di una dose individuale di Zestril, con un picco di riduzione della pressione arteriosa raggiunto entro 6 ore., Sebbene sia stato osservato un effetto antipertensivo 24 ore dopo la somministrazione di singole dosi giornaliere raccomandate, l’effetto è stato più consistente e l’effetto medio è stato notevolmente maggiore in alcuni studi con dosi pari o superiori a 20 mg rispetto alle dosi più basse; tuttavia, a tutte le dosi studiate, l’effetto antipertensivo medio è stato sostanzialmente inferiore 24 ore dopo la somministrazione rispetto a 6 ore dopo la somministrazione.
Gli effetti antipertensivi di Zestril sono mantenutidurante la terapia a lungo termine., Il ritiro brusco di Zestril non è stato associatocon un rapido aumento della pressione sanguigna o un aumento significativo della pressione sanguigna rispetto ai livelli di pretrattamento.
Agenti antinfiammatori non steroidei
In uno studio su 36 pazienti con ipertensione da lieve a moderata in cui gli effetti antipertensivi di Zestril da solo erano confrontati con Zestril somministrato in concomitanza con indometacina, l’uso di indometacina è stato associatocon un effetto ridotto, sebbene la differenza tra i due regimi non fosse significativa.,
Farmacocinetica
Pazienti adulti: dopo somministrazione orale di Zestril, le concentrazioni sieriche di picco di lisinopril si verificano entro circa 7 ore, sebbene vi sia stata una tendenza a un piccolo ritardo nel tempo necessario per raggiungere le concentrazioni sieriche di peakinei pazienti con infarto miocardico acuto. Il cibo non altera ilbiodisponibilità di Zestril. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra un prolungatofase terminale, che non contribuisce all’accumulo di farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile con ACE e non è proporzionale a quelle., Su dosaggio multiplo, lisinopril esibisce un’efficace emivita di 12hours.
Lisinopril non sembra essere legato ad altre sieroproteine. Lisinopril non subisce metabolismo ed è escreto immutatointeramente nelle urine. Sulla base del recupero urinario, il grado medio di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%, con ampia variabilità intersoggettiva (6-60%)a tutte le dosi testate (5-80 mg)., La biodisponibilità assoluta di lisinopril è ridotta al 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia stabile di classe NYHA II-IV e il volume di distribuzione sembra essere leggermente inferiore a quello nei soggetti normali. La biodisponibilità orale di lisinopril nei pazienticon infarto miocardico acuto è simile a quella dei volontari sani.
La funzionalità renale compromessa diminuisce l’eliminazione dilisinopril, che viene escreto principalmente attraverso i reni, ma questodiminuire diventa clinicamente importante solo quando il tasso di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml / min., Sopra questa velocità di filtrazione glomerulare, l’eliminazionel’metà vita è poco cambiata. Con una maggiore compromissione, tuttavia, i livelli di picco e troughlisinopril aumentano, il tempo per aumentare la concentrazione di picco e il tempo per mantenere lo stato stazionario è prolungato .Lisinopril può essere rimosso mediante emodialisi.
Pazienti pediatrici: La farmacocinetica dilisinopril è stata studiata in 29 pazienti pediatrici ipertesi tra 6 anni e 16 anni con velocità di filtrazione glomerulare> 30 mL/min/1,73 m . Dopodosi da 0,1 a 0.,2 mg per kg, le concentrazioni plasmatiche di picco allo steady state dilisinopril si sono verificate entro 6 ore e il grado di assorbimento basato sul recupero urinario è stato di circa il 28%. Questi valori sono simili a quelli ottenutiprecedentemente negli adulti. Il valore tipico della clearance orale di lisinopril (clearance sistemica/absolutebioavailability) in un bambino che pesa 30 kg è 10 L/h, che aumenta inproporzione alla funzione renale., In uno studio farmacocinetico multicentrico in aperto di lisinopril orale giornaliero in 22 pazienti ipertesi pediatrici con trapianto di rene stabile (età 7-17 anni; velocità di filtrazione glomerulare stimata > 30 mL/min/1,73 m2), le esposizioni normalizzate alla dose erano nell’intervallo riportato in precedenza nei bambini senza trapianto di rene.
Studi clinici
Ipertensione
Sono stati condotti due studi dose-risposta utilizzando un regime una volta al giornosono stati condotti in 438 pazienti ipertesi da lievi a moderati non trattati con diuretici.La pressione arteriosa è stata misurata 24 ore dopo la somministrazione., In alcuni pazienti è stato osservato un effetto antipertensivo di Zestril con 5 mg di Zestril. Tuttavia, in entrambi gli studi, la riduzione della pressione sanguigna si è verificata prima ed è stata maggiore nei pazienti trattati con 10, 20 o 80 mg di Zestril rispetto ai pazienti trattati con 5 mg di Zestril.
In studi clinici controllati su pazienti con ipertensione lieve tomoderata, i pazienti sono stati trattati con Zestril 20-80 mg al giorno,idroclorotiazide 12.,5-50 mg al giorno o atenololo 50-200 mg al giorno; e in altri studi di pazienti con ipertensione da moderata a grave, i pazienti sono stati trattati Conzestril 20-80 mg al giorno o metoprololo 100-200 mg al giorno. Zestril ha dimostrato riduzioni superiori di sistolica e diastolica rispetto all’idroclorotiazideina in una popolazione caucasica del 75%. Zestril è stato approssimativamente equivalente aatenololo e metoprololo nel ridurre la pressione diastolica e ha avuto effetti somewhatgreater sulla pressione sanguigna sistolica.,
Zestril ha avuto riduzioni pressorie ed effetti avversi simili nei pazienti più giovani e anziani ( > 65 anni). Era meno efficace inridurre la pressione sanguigna nei neri rispetto ai caucasici.
In studi emodinamici su Zestril in pazienti conipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era accompagnata da una riduzionein resistenza arteriosa periferica con poca o nessuna variazione della gittata cardiaca ein frequenza cardiaca., In uno studio su nove pazienti ipertesi, seguendoamministrazione di Zestril, c’è stato un aumento del flusso ematico renale medio chenon era significativo. I dati di diversi piccoli studi sono incoerenti conrispetto all’effetto del lisinopril sulla velocità di filtrazione glomerulare inpazienti ipertesi con funzione renale normale, ma suggeriscono che i cambiamenti, sequalsiasi, non sono grandi.
In pazienti con ipertensione renovascolare Zestril ha dimostrato di essere ben tollerato ed efficace nel ridurre la pressione arteriosa .,
Pazienti pediatrici: in uno studio clinico che ha coinvolto 115 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti che pesavano< 50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di Zestril una volta al giorno e i pazienti che pesavano ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di Zestril una volta al giorno. Alla fine di 2 settimane, Zestril ha abbassato la pressione arteriosa di valle in modo adoso-dipendente con efficacia antipertensiva dimostrata a dosi > 1,25 mg (0,02 mg per kg)., Questo effetto è stato confermato in una fase di ritiro randomizzata, in cui la pressione diastolica è aumentata di circa 9 mmHg in più nei pazientirandomizzato al placebo rispetto ai pazienti che sono rimasti sulle dosi medie e alte di lisinopril. L’effetto antipertensivo dosedependent di Zestril era coerente in diversi sottogruppi demografici: età, stadio di abbronzatura, sesso e razza. In questo studio, il lisinopril è stato generalmente ben tollerato.,
Negli studi pediatrici di cui sopra, Zestril è stato somministrato in compresse o in sospensione per quei bambini e neonati che non erano in grado di farlole compresse o che richiedevano una dose inferiore a quella disponibile in compresse.
Insufficienza cardiaca
In due studi clinici controllati con placebo di 12 settimaneconfrontato l’aggiunta di Zestril fino a 20 mg al giorno alla digitale e ai diureticisolo. La combinazione di Zestril, digitale e diuretici ha ridotto quanto seguesegni e sintomi di insufficienza cardiaca: edema, rantoli, dispnea parossistica notturna e distensione venosa giugulare., In uno degli studi, la combinazione diZestril, digitale e diuretici ha ridotto l’ortopnea, la presenza di un terzo heartsound e il numero di pazienti classificati come NYHA Classe III e IV; andimproved exercise tolerance. Un ampio studio di sopravvivenza (oltre 3000 pazienti), il trial theATLAS, che ha confrontato 2,5 e 35 mg di lisinopril in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica, ha dimostrato che la dose più alta di lisinopril ha avuto almeno esiti favorevoli come la dose più bassa.,
Durante gli studi clinici controllati al basale, in pazienticon insufficienza cardiaca sistolica che ricevevano digitale e diuretici, dosi singole diZestril hanno determinato una diminuzione della pressione del cuneo capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica e della pressione sanguigna accompagnata da un aumento del cardiacouscita e nessun cambiamento nella frequenza cardiaca.,
Infarto Miocardico Acuto
Lo studio Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartomiocardico (GISSI-3) è stato uno studio clinico multicentrico, controllato, randomizzato, non cieco condotto su 19.394 pazienti con infarto miocardico acuto(MI) ricoverati in un’unità coronarica. È stato progettato per esaminare gli effetti del trattamento a breve termine (6 settimane) con lisinopril, nitrati, la loro combinazione o nessuna terapia sulla mortalità a breve termine (6 settimane) e sulla morte a lungo termine e sulla funzione cardiaca significativamente compromessa., I pazienti Emodinamicallystable presentingwithin 24 ore dall’inizio dei sintomi sono stati randomizzati, in un disegno fattoriale 2 x 2,a sei settimane di 1) Zestril da solo (n=4841), 2) nitrati da solo (n=4869),3) Zestril più nitrati (n=4841), o 4) controllo aperto (n=4843). Tutti i patientsreceived terapie di routine, tra cui trombolitici (72%), aspirina (84%), e abeta blocker (31%), a seconda dei casi, normalmente utilizzato in myocardialinfartion acuta (MI) pazienti.,
Il protocollo escludeva i pazienti con ipotensione (pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg), grave insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, disfunzione andrenale (creatinina sierica> 2 mg per dL e/o proteinuria> 500 mg per 24 ore). I pazienti randomizzati a Zestril hanno ricevuto 5 mg entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi, 5 mg dopo 24 ore e successivamente 10 mg al giorno.I pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 120 mmHg al basale hanno ricevuto2, 5 mg di Zestril., Se si è verificata ipotensione, la dose di Zestril è stata ridotta o se si è verificata ipotensione grave Zestril è stato interrotto .
I risultati primari dello studio sono stati la mortalità complessiva a 6 settimane e un punto finale combinato a 6 mesi dopo l’infarto miocardico, costituito dal numero di pazienti deceduti, con insufficienza cardiaca congestizia clinica tardiva (giorno 4) o con danno esteso del ventricolo sinistro definito come frazione di giunzione ≤ 35% o punteggio acinetico-discinetico ≥45%. I pazienti che ricevevano Zestril (n=9646), da solo o con nitrati, avevano un rischio di morte inferiore dell ‘ 11% (p = 0.,04) rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto Zestril (n=9672) (6,4% vs. 7,2%, rispettivamente) a sei settimane. Anche se patientsrandomized per ricevere Zestril per fino a sei settimane, anche se la cavò numericamente betteron combinato punto finale a 6 mesi, la natura aperta di valutazione ofheart fallimento sostanziale perdita al follow-up di ecocardiografia e sostanziale excessuse di Zestril tra 6 settimane e 6 mesi nel gruppo randomizzato a 6 weeksof lisinopril, preclude qualsiasi conclusione su questo punto finale.
I pazienti con infarto miocardico acuto, trattati con Zestril, hanno avuto un aumento (9,0% rispetto a 3.,7%) incidenza di ipotensione persistente (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg per più di 1 ora) e disfunzione renale (2,4% contro 1,1%) in ospedale e a sei settimane (aumento della concentrazione di creatinina a oltre 3 mg per dL o un raddoppio o più della concentrazione di creatinina sierica di base).