Vytorin (Italiano)

AVVERTENZE

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PRECAUZIONI

Miopatia/Rabdomiolisi

Simvastatin causa occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore di muscoli, dolori o debolezza con creatina chinasi di sopra di dieci volte il limite superiore di normalità (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati rari decessi., Il rischio di miopatia è aumentato da elevati livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatina. I fattori predisponenti per la miopatia includono età avanzata (≥65 anni), sesso femminile, ipotiroidismo incontrollato e insufficienza renale. I pazienti cinesi possono essere ad aumentato rischio di miopatia .

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è dose-correlato. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0.,03% e 0,08% a 20 e 40 mg/die, rispettivamente. L ‘ incidenza di miopatia con 80 mg (0,61%) è stata sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6.,7 anni), l’incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con creatin chinasi sierica >10 volte il limite superiore della norma ) nei pazienti trattati con 80 mg/die è stata approssimativamente dello 0,9% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg/die. L’incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK > 40 volte il limite superiore della norma) nei pazienti trattati con 80 mg/die è stata approssimativamente dello 0,4% rispetto allo 0% dei pazienti trattati con 20 mg/die., L ‘ incidenza di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più elevata durante il primo anno e poi notevolmente diminuita negli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia di riduzione del C-LDL simile o maggiore e rispetto a dosi più basse di simvastatina., Pertanto, la dose di 10/80 mg di VYTORIN deve essere utilizzata solo in pazienti ricoverati che hanno assunto VYTORIN 10/80 mg cronicamente (ad esempio, per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare .Se, tuttavia, un paziente che attualmente sta tollerando la dose di 10/80-mg di VYTORIN ha bisogno di esser iniziato su un farmaco interagente che è contraindicated o è associato con un berretto di dose per simvastatin, thatpatient deve esser passato a una statina alternativa o un regime a base di statina con meno potenziale forthe l’interazione di droga-droga., I pazienti devono essere informati dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza. Se si verificano sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente .

Nello studio sulla protezione cardiaca e renale (SHARP), 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere VYTORIN 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620). Durante un periodo di follow-up mediano di 4.,9 anni, l’incidenza di miopatia (definito come inspiegabile debolezza muscolare o dolore, con un creatin-chinasi sierica >10 volte il limite normale superiore ) è stato dello 0,2% per VYTORIN e 0,1% per il placebo: l’incidenza di rabdomiolisi (definito come miopatia con un CK > 40 volte i limiti superiori della norma) è stato 0.09% per VYTORIN e dello 0,02% per il placebo.

Nell’esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stava assumendo una statina prima di iniziare ezetimibe., Tuttavia, la rabdomiolisi è stata riportata con ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come i derivati dell’acido fibrico. VYTORIN e un fenofibrato, se assumono contemporaneamente, devono essere entrambi immediatamente interrotti se viene diagnosticata o sospetta miopatia.,

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN o la cui dose di VYTORIN viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare non spiegato, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di VYTORIN. La terapia con VYTORIN dovrebbe esserediscontinuato immediatamente se viene diagnosticata o sospettata la miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di CK si sono risolti quando il trattamento con simvastatina è stato prontamente interrotto., Nei pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN o la cui dose viene aumentata possono essere prese in considerazione determinazioni periodiche di CK, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa insufficienza renale solitamente come conseguenza di diabete mellito di lunga durata. Tali pazienti che assumono VYTORIN meritano un monitoraggio più attento.

La terapia con VYTORIN deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospetta miopatia., La terapia con VYTORIN deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che presenti una condizione acuta o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad esempio sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici o epilessia incontrollata.

Interazioni farmacologiche

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da elevati livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatina. La simvastatina è metabolizzata dall’isoforma 3A4 del citocromo P450., Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina e l’antibiotico ketolide telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, boceprevir, telaprevir, l’antidepressivo nefazodone, prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo. La combinazione di questi farmaci con VYTORIN è controindicata., Se il trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con VYTORIN deve essere sospesa durante il corso del trattamento .

L’uso combinato di VYTORIN con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato .

Si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con VYTORIN, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli e il rischio aumenta quando vengono co-somministrati .,

Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con la somministrazione concomitante di simvastatina e colchicina, e si deve usare cautela nel prescrivere VYTORIN con colchicina .

I benefici dell’uso combinato di VYTORIN con i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di combinazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (fenofibrates o, per i pazienti con HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipina, o ranolazina .,

Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservati con la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi lipidificanti (≥1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina .

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi con VYTORIN somministrato con daptomicina. Sospendere temporaneamente VYTORIN in pazienti che assumono daptomicina .

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1 .,

Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN
Verapamil Diltiazem Dronedarone	Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily
Amiodarone Amlodipine Ranolazine	Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily
Lomitapide	For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily*
Daptomycin	Temporarily suspend VYTORIN
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice
* For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide.

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; anticorpo positivo anti-HMG CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; e miglioramento con agenti immunosoppressivi. Possono essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Può essere necessario un trattamento con agenti immunosoppressori. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare una diversa statina. Se la terapia viene iniziata con una statina diversa, monitorare i segni e i sintomi di IMNM.,

Enzimi epatici

In tre studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane, l’incidenza di aumenti consecutivi (≥3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche è risultata complessivamente dell ‘ 1,7% per i pazienti trattati con VYTORIN ed è apparsa dose-correlata con un’incidenza del 2,6% per i pazienti trattati con VYTORIN 10/80. Nelle estensioni controllate a lungo termine (48 settimane), che includevano sia i pazienti appena trattati che quelli precedentemente trattati, l’incidenza di aumenti consecutivi (≥3 x ULN) delle transaminasi sieriche è stata dell ‘ 1,8% complessivo e del 3,6% per i pazienti trattati con VYTORIN 10/80., Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono tornati ai valori basali dopo l ‘ interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento.

In SHARP, 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere VYTORIN 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620). Durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x ULN) è stata dello 0,7% per VYTORIN e dello 0,6% per placebo.,

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con VYTORIN e successivamente quando clinicamente indicato. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la simvastatina. Se durante il trattamento con VYTORIN si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un’eziologia alternativa, non riavviare VYTORIN. Si noti che l’ALT può emanare dal muscolo, quindi l’aumento dell’ALT con CK può indicare miopatia .,

VYTORIN deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattia del fegato. Malattie epatiche attive o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all’uso di VYTORIN.

Funzione endocrina

Con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la simvastatina, sono stati riportati aumenti di HbA1c e livelli di glucosio sierico a digiuno.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).,

I pazienti devono essere informati di aderire alla loro dieta raccomandata National Cholesterol Education Program (NCEP), un programma di esercizio fisico regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.

I pazienti devono essere informati sulle sostanze che non devono assumere in concomitanza con VYTORIN . I pazienti devono anche essere avvisati di informare gli altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che stanno assumendo VYTORIN.,

Dolore muscolare

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di VYTORIN. I pazienti che usano la dose di 10/80 mg devono essere informati che il rischio dimiopatia, inclusa rabdomiolisi, è aumentato con l’uso della dose di 10/80 mg., Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica con l’uso di VYTORIN è aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consuma succo di pompelmo. I pazienti devono discutere tutti i farmaci, sia da prescrizione che da banco, con il proprio operatore sanitario.

Enzimi epatici

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell ‘ inizio del trattamento con VYTORIN e successivamente quando clinicamente indicato., Tutti i pazienti trattati con VYTORIN devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo che possa indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l’uso di VYTORIN. Discutere i piani futuri di gravidanza con i pazienti e discutere quando interrompere l’assunzione di VYTORIN se stanno cercando di concepire., Le pazienti devono essere informate che in caso di gravidanza devono interrompere l’assunzione di VYTORIN e chiamare il proprio operatore sanitario.

Allattamento al seno

Le donne che allattano al seno devono essere avvisate di non usare VYTORIN. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando devono essere informati di discutere le opzioni con il loro operatore sanitario.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

VYTORIN

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità o fertilità negli animali con l’associazione di ezetimibe e simvastatina., La combinazione di ezetimibe con simvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con ezetimibe e simvastatina con o senza attivazione metabolica. Non c’è stata evidenza di genotossicità a dosi fino a 600 mg/kg con l’associazione di ezetimibe e simvastatina (1:1) nel test in vivo del micronucleo murino.,

Ezetimibe

Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto nei ratti a dosi fino a 1500 mg/kg/die (maschi) e 500 mg/kg / die (femmine) (~20 volte l’esposizione umana a 10 mg al giorno in base all’AUC0-24hr per ezetimibe totale). Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto anche nei topi a dosi fino a 500 mg/kg/die (>150 volte l’esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell’AUC0-24hr per ezetimibe totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nelle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.,

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non vi è stata evidenza di genotossicità nel test del micronucleo murino in vivo.,

Negli studi orali (gavage) sulla fertilità condotti su ezetimibe nei ratti, non vi è stata evidenza di tossicità riproduttiva a dosi fino a 1000 mg/kg / die nei ratti maschi o femmine (~7 volte l’esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell’AUC0-24hr per ezetimibe totale).,

Simvastatina

In uno studio di carcinogenicità della durata di 72 settimane, ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di simvastatina di 25, 100 e 400 mg / kg di peso corporeo, che hanno determinato livelli plasmatici medi del farmaco approssimativamente 1, 4 e 8 volte superiori al livello plasmatico medio del farmaco umano, rispettivamente (come attività inibitoria totale basata sull’AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici sono aumentati significativamente nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a dosi medie e alte con un’incidenza massima del 90% nei maschi. L’incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta., Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l’incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dosi medie e alte. Gli adenomi della ghiandola Harderian (una ghiandola dell’occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Alla dose di 25 mg/kg/die non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigeno.

In uno studio separato di carcinogenicità della durata di 92 settimane condotto su topi a dosi fino a 25 mg/kg/die, non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigeno (i livelli plasmatici medi del farmaco erano 1 volte superiori rispetto agli esseri umani trattati con 80 mg di simvastatina misurati mediante AUC).,

In uno studio di due anni condotto su ratti con dosi di 25 mg/kg/die, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di adenomi follicolari tiroidei in ratti femmine esposti a livelli di simvastatina circa 11 volte più elevati rispetto a quelli trattati nell’uomo con 80 mg di simvastatina (come misurato dall’AUC).

Un secondo studio di carcinogenicità del ratto della durata di due anni con dosi di 50 e 100 mg/kg/die ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti femmine a entrambe le dosi e nei maschi a 100 mg/kg / die)., Gli adenomi a cellule follicolari tiroidee sono aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi; i carcinomi a cellule follicolari tiroidee sono aumentati nelle femmine a 100 mg/kg/die. L ‘ aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l’esposizione media umana al farmaco dopo una dose giornaliera di 80 mg.,

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test di mutagenicità microbica (Ames) con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre, non è stata notata alcuna evidenza di danno al materiale genetico in un test di eluizione alcalina in vitro utilizzando epatociti di ratto, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, uno studio di aberrazione cromosomica in vitro nelle cellule CHO o un test di aberrazione cromosomica in vivo nel midollo osseo di topo.,

C’è stato il calo della fertilità in ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo (4 volte la massima esposizione per l’uomo, sulla base delle AUC, in pazienti trattati con 80 mg/die); tuttavia, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio di fertilità in cui simvastatina è stato somministrato a questo stesso livello di dose di ratti maschi per 11 settimane (l’intero ciclo della spermatogenesi tra cui maturazione dell’epididimo). In entrambi gli studi non sono state osservate alterazioni microscopiche nei testicoli dei ratti., A 180 mg / kg / die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli negli esseri umani che assumono 80 mg/die in base alla superficie, mg/m2), è stata osservata degenerazione dei tubuli seminiferi (necrosi e perdita di epitelio spermatogenico). Nei cani, si è verificata atrofia testicolare correlata al farmaco, diminuzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg/kg/die (circa 2 volte l’esposizione umana, in base all’AUC, a 80 mg/die). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza X.,

VYTORIN

VYTORIN è controindicato nelle donne in gravidanza o in gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché il colesterolo e i derivati del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L’aterosclerosi è un processo cronico e l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui risultati a lungo termine della terapia ipercolesterolemia primaria., Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di VYTORIN durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti alle statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la gravidanza normale e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale., Poiché le statine, come la simvastatina, riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, VYTORIN può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Se VYTORIN viene usato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Le donne in età fertile, che richiedono un trattamento con VYTORIN per un disturbo lipidico, devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace., Per le donne che cercano di concepire, deve essere considerata l’interruzione di VYTORIN. Se si verifica una gravidanza, VYTORIN deve essere immediatamente interrotto.

Ezetimibe

Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotti in ratti e conigli durante l’organogenesi, non sono stati riscontrati effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg/kg/die)., Nei ratti, a 1000 mg/kg/die (~10 volte l’esposizione umana a 10 mg al giorno in base all’AUC0-24hr per ezetimibe totale) è stata osservata una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centro vertebrale cervicale non ossificato, costole accorciate). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stato osservato un aumento dell ‘incidenza di costole extra toraciche a 1000 mg/kg/die (150 volte l’ esposizione umana a 10 mg al giorno in base all ‘ AUC0-24hr per ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli gravidi sono state somministrate dosi orali multiple.,

Gli studi a dosi multiple di ezetimibe co-somministrato con statine in ratti e conigli durante l’organogenesi determinano una maggiore esposizione a ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di co-somministrazione rispetto alla monoterapia.

Simvastatina

La Simvastatina non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente di 25, 10 mg/kg/die) che risultavano pari a 3 volte l ‘esposizione nell’ uomo in base alla superficie mg/m2. Tuttavia, in studi con un’altra statina strutturalmente correlata, sono state osservate malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.,

Vi sono rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. In una revisione1 di circa 100 gravidanze prospetticamente seguite in donne esposte alla simvastatina o ad un’altra statina strutturalmente correlata, l’incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e morti fetali/nati morti non ha superato quanto ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite rispetto all’incidenza di fondo., Nell ‘ 89% delle gravidanze prospetticamente seguite, il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.

Madri che allattano

Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreto nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini., Deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre .

Negli studi sui ratti, l’esposizione a ezetimibe nei cuccioli allattati al seno è stata fino alla metà di quella osservata nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe o simvastatina siano escreti nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco della stessa classe di simvastatina viene escreto nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, le donne che allattano non devono assumere VYTORIN .,

Uso pediatrico

Gli effetti di ezetimibe co-somministrato con simvastatina (n=126) rispetto alla monoterapia con simvastatina (n=122) sono stati valutati in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato seguito da una fase in aperto, 142 ragazzi e 106 ragazze postmenarchali, di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,2 anni, 43% femmine, 82% caucasici, 4% asiatici, 2% neri, 13% multirazziali) con HeFH sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe co-somministrato con simvastatina o simvastatina in monoterapia., L’inclusione nello studio ha richiesto 1) un livello basale di LDL-C compreso tra 160 e 400 mg/dL e 2) una storia medica e una presentazione clinica coerenti con HeFH. Il valore medio basale di C-LDL è stato di 225 mg/dL (intervallo: 161-351 mg/dL) nel gruppo trattato con ezetimibe in monoterapia con simvastatina rispetto a 219 mg/dL (intervallo: 149-336 mg/dL) nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia., I pazienti hanno ricevuto somministrato ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina in monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 6 settimane, somministrato ezetimibe mg e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina in monoterapia per il prossimo 27 settimane, e open-label somministrato ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane.

I risultati dello studio alla settimana 6 sono riassunti nella Tabella 3. I risultati alla settimana 33 erano coerenti con quelli alla settimana 6.,

Tabella 3: Percentuale Media di Differenza a Settimana 6 Tra il Pool di Ezetimibe Somministrato con Simvastatina Gruppo e thePooled Simvastatina in Monoterapia Gruppo di Pazienti Adolescenti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote

Dall’inizio del processo per la fine della Settimana 33, interruzioni dovute ad una reazione avversa si è verificato in 7 (6%) pazienti nel ezetimibe somministrato con simvastatina gruppo e in 2 (2%) pazienti simvastatina in monoterapia gruppo.,

Durante lo studio, aumenti delle transaminasi epatiche (due misurazioni consecutive di ALT e/o AST ≥3 x ULN) si sono verificati in quattro (3%) individui nel gruppo ezetimibe co-somministrato con simvastatina e in due (2%) individui nel gruppo simvastatina in monoterapia. Aumenti di CPK (≥10 x ULN) si sono verificati in due (2%) individui nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con simvastatina e in zero individui nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia.,

In questo studio controllato limitato, non sono stati osservati effetti significativi sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die non è stata studiata negli adolescenti. Inoltre, VYTORIN non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze premenarcali.

Ezetimibe

Sulla base di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) non ci sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti., Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <10 anni di età.

Simvastatina

La farmacocinetica della simvastatina non è stata studiata nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Dei 10.189 pazienti che hanno ricevuto VYTORIN negli studi clinici, 3242 (32%) avevano 65 anni e più (inclusi 844 (8%) che avevano 75 anni e più)., Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani. Poiché l’età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, VYTORIN deve essere prescritto con cautela negli anziani.

Poiché l’età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, inclusa la rabdomiolisi, VYTORIN deve essere prescritto con cautela negli anziani., In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg / die, i pazienti di età ≥65 anni presentavano un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età <65 anni.

Compromissione renale

Nello studio SHARP condotto su 9270 pazienti con compromissione renale da moderata a grave (6247 pazienti non dializzati con creatinina sierica mediana 2,5 mg/dL e velocità di filtrazione glomerulare mediana stimata 25,6 mL/min / 1.,73 m2 e 3023 pazienti dializzati), l’incidenza di eventi avversi gravi, eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio o eventi avversi di particolare interesse (eventi avversi muscoloscheletrici, anomalie degli enzimi epatici, cancro incidente) è stata simile tra i pazienti mai assegnati a VYTORIN 10/20 mg (n=4650) o placebo (n=4620) durante un follow-up mediano di 4,9 anni., Tuttavia, poiché la compromissione renale è un fattore di rischio per la miopatia associata alle statine, dosi di VYTORIN superiori a 10/20 mg devono essere utilizzate con cautela e attento monitoraggio nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave.

Insufficienza epatica

VYTORIN è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi epatiche.

Pazienti cinesi

In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari sono stati trattati con simvastatina 40 mg / die (follow-up mediano 3.,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5468). L ‘incidenza di miopatia nei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg/die o ezetimibe e simvastatina 10/40 mg/die in concomitanza con niacina a rilascio prolungato 2 g/die è stata dell’ 1,24%.

I pazienti cinesi possono essere a più alto rischio di miopatia, monitorare i pazienti in modo appropriato. La somministrazione concomitante di VYTORIN con dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi .