FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Palivizumab è un monoclonale umanizzato ricombinante con attività anti-RSV .,
Farmacocinetica
Nei bambini di inferiore o pari a 24 mesi di agewithout malattia di cuore congenita (CHD), l’emivita media di palivizumab was20 giorni e mensile intramuscolare dosi di 15 mg / kg raggiunto una media ± SD 30day depressione nel siero concentrazioni di farmaco di 37 ± 21 mcg / mL dopo la firstinjection, 57 ± 41 mcg / mL dopo la seconda iniezione, 68 ± 51 mcg per mLafter la terza iniezione, e 72 ± 50 mcg / mL dopo la quarta iniezione.Le concentrazioni minime dopo la prima e la quarta dose di Synagis erano simili nei bambini con CHD e nei pazienti non cardiopatici., Nei bambini trattati con Synagis per la seconda stagione, le concentrazioni sieriche medie ± DS dopo la prima e la quarta iniezione sono state rispettivamente di 61 ± 17 mcg per mL e 86 ± 31 mcg per mL.
In 139 bambini di età inferiore o uguale a 24 mesi con CHD emodinamicamente significativa che hanno ricevuto Synagis e sono stati sottoposti a bypass cardiopolmonare per chirurgia a cuore aperto, la concentrazione media di palivizumab nel siero ± SD è stata di 98 ± 52 mcg per mL prima del bypass e diminuita a 41 ± 33 mcgper mL dopo il bypass, una riduzione del 58% .Il significato clinico di questa riduzione non è noto.,
Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti dei parametri demografici sull’esposizione sistemica di palivizumab. Tuttavia, in uno studio clinico su 639 bambini con CHD(inferiore o uguale a 24 mesi di età) che hanno ricevuto cinque iniezioni intramuscolari mensili di 15 mg per kg di Synagis, non sono stati osservati effetti di sesso, età, peso corporeo o razza con concentrazioni sieriche di palivizumab., La farmacocinetica e la sicurezza della soluzione liquida Synagis e della formulazione liofilizzata Synagis somministrata per iniezione intramuscolare a 15 mg per kg sono state studiate in uno studio cross-over su 153 bambini di età inferiore o uguale a 6 mesi con anamnesi di prematurità. I risultati di questo studio hanno indicato che le concentrazioni di siero di valle di palivizumab erano comparabili tra la soluzione liquida e la formulazione liofilizzata, che era la formulazione utilizzata negli studi clinici.,
È stata eseguita un’analisi farmacocinetica di popolazione in 22 studi condotti su 1800 pazienti (1684 pazienti pediatrici e 116 pazienti adulti) per caratterizzare la farmacocinetica di palivizumab e la variabilità inter-soggetto delle concentrazioni insere. La farmacocinetica di Palivizumab è stata descritta dal modello lineare atwo-compartimento con un’emivita di eliminazione di 24,5 giorni in pazienti pediatrici. La clearance di palivizumab in un tipico paziente pediatrico(peso corporeo 4,5 kg) di età inferiore o uguale a 24 mesi senza CHD è stata stimata in 11 mL al giorno con una biodisponibilità del 70% a seguito di somministrazione intramuscolare., La variabilità inter-paziente nella clearance del farmacoera del 48,7% (CV%). L’analisi covariata non ha identificato alcun fattore che potesse tenere conto della variabilità inter-paziente al fine di prevedere a priori le concentrazioni di siero in un singolo paziente.
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Palivizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che fornisce immunità passiva contro RSV, agisce legando la proteina RSV envelopefusion (RSV F) sulla superficie del virus e bloccando una fase criticanel processo di fusione della membrana., Palivizumab previene anche la fusione da cellula a cellula di cellule infette da RSV.
Attività antivirale
L’attività antivirale di palivizumab è stata valutata nel test di amicroneutralizzazione in cui sono state incubinate concentrazioni crescenti di anticorpi con RSV prima dell’aggiunta delle cellule epiteliali umane HEp 2. Dopo l’incubazione per 4-5 giorni, l’antigene RSV è stato misurato in un test ELISA. Il titolo di neutralizzazione (concentrazione efficace del 50%) è espresso come concentrazione anticorpo necessaria per ridurre il rilevamento dell’antigene RSV del 50% rispetto alle cellule infette da virus non trattate., Palivizumab ha mostrato valori medi EC50 di 0,65 mcg per mL (media 0,75 ± 0,53 mcg per mL; n=69, intervallo 0,07-2,89 mcg per mL) e 0,28 mcg per mL (media 0,35 ± 0,23 mcg per mL; n=35, intervallo 0,03-0,88 mcg per mL) contro gli isolati clinici RSV A e RSV B, rispettivamente.La maggior parte degli isolati clinici di RSV testati (n=96) sono stati raccolti da soggetti negli Stati Uniti (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),con il resto dal Giappone (n=1), Australia (n=5) e Israele (n=2). Questi isolati codificavano i polimorfismi di sequenza RSV F più comuni trovati tra isolati clinici in tutto il mondo., È stato dimostrato che le concentrazioni sieriche di Palivizumab superiori a 40 mcg per mL riducono di 100 volte la replicazione polmonare di RSV nel modello di infezione da RSV nel ratto del cotone.
Resistenza
Palivizumab lega una regione altamente conservata sul dominio extracellulare di RSV F maturo, denominato sito antigenico II o siteA, che comprende aminoacidi da 262 a 275. Tutti i mutanti di RSV che exhibitresistance a palivizumab sono stati indicati per contenere i cambiamenti dell’aminoacido in thisregion sulla proteina di F.,
F sequenza della proteina varianti antigeniche sito: sostituzioni di Aminoacidi nel sito antigenico Un selezionato nella coltura delle cellule, in modelli animali, o in soggetti umani che ha portato palivizumab resistenza sono stati N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, e S275F/L. RSV varianti di esprimere la K272N sostituzione in F proteina ha mostrato un 5164 ± 1731-fold diminuzione della suscettibilità (ovvero,, fold increase in EC50 value) rispetto all’RSV wild-type, mentre le varianti contenenti le sostituzioni N262D, S275F/L o K272E/M/Q/T hanno mostrato una diminuzione maggiore di 25.000 volte nella suscettibilità al palivizumab. La sostituzione di N268I ha conferito una resistenza parziale a palivizumab; tuttavia, le variazioni di piega nella suscettibilità non sono state quantificate per questo mutante. Studi condotti per studiare il meccanismo di fuga del virus da palivizumab hanno mostrato una correlazione tra legame anticorpale e neutralizzazione del virus., La RSV con sostituzioni nel sito antigenico A che erano resistenti alla neutralizzazione da parte di palivizumab non si legava a palivizumab.
Almeno una delle sostituzioni associate alla resistenza di palivizumab, N262D, K272E/Q o S275F / L è stata identificata in 8 dei 126 isolati clinici di RSV (59 RSV A e 67 RSV B) di soggetti che hanno fallito l’immunoprofilassi, con una conseguente frequenza combinata di mutazione associata alla resistenza del 6,3%., Una revisione dei risultati clinici non ha rivelato alcuna associazione tra alterazioni della sequenza del sito antigenico A e gravità della malattia da VRS nei bambini trattati con immunoprofilassi palivizumab che sviluppano VRS malattia del tratto respiratorio inferiore.
L’analisi di 254 isolati clinici di RSV (145 RSV A e 109RSV B) raccolti da soggetti immunoprofilassi naÃve ha rivelato sostituzioni associate a palivizumabresistance in 2 (1 con N262D e 1 con S275F),risultando in una frequenza di mutazione associata a resistenza dello 0,79%.,
F variazioni di sequenza proteica al di fuori del sito antigenico A:Oltre alle variazioni di sequenza nel sito antigenico A note per la resistenza a conferpalivizumab, le sostituzioni proteiche F T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A in RSV A e T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, nei virus isolati dai fallimenti dell’immunoprofilassi. Thesosubstitutions non sono stati identificati in sequenze di RSV F derivate da 254 clinicalisolates da soggetti immunoprophylaxis-naÃve e quindi sono consideredtreatment-associati e non polimorfici., RSV B ricombinante che codifica la S285Gsostituzione ha mostrato sensibilità palivizumab (valore EC50 = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) simile a RSV B ricombinante wild-type (valore EC50 = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
È stata valutata la suscettibilità di Palivizumab di RSV che codifica per polimorfismi comuni di sequenza fproteica localizzati prossimalmente al sito antigenico A. RSV ricombinante A codificante N276S (valore EC50 = 0,72 ± 0,07 mcg permL) e RSV ricombinante B con S276N (valore EC50 = 0,42 ± 0,04 mcg per mL), hanno mostrato sensibilità comparabili ai corrispondenti wild-typeRSV ricombinante A (valore EC50 = 0,63 ± 0.,22 mcg per mL) e RSV B (valore EC50 = 0,23 ± 0,07 mcg per mL). Allo stesso modo, gli isolati clinici di RSV B contenenti la variazione polimorfica V278A erano almeno altrettanto sensibili alla neutralizzazione da parte di palivizumab (EC50range 0,08-0,45 mcg per mL) come ceppi di laboratorio di RSV B wild-type (valore EC50= 0,54 ± 0,08 mcg per mL). Non sono state dimostrate sequenze polimorfiche o non polimorfiche note al di fuori del sito antigenico A su RSV F per rendere RSV resistente alla neutralizzazione da parte di palivizumab.,
Interferenza dei test diagnostici per RSV di Palivizumab
Interferenza con i test diagnostici per RSV immunologici di palivizumab è stata osservata in studi di laboratorio. Rapidchromatographic / enzyme immunoassays (CIA/EIA), immunofluorescence assays (IF),e diretto immunofluorescence assays (DFA) utilizzando monoclonale antibodiestargeting RSV F proteina può essere inibito. Pertanto, deve essere usata cautela nell’interpretare i risultati negativi del test immunologico quando le osservazioni cliniche sono coerenti con l’infezione da RSV., Un’analisi inversa di chainreaction della transcriptasi-polimerasi (RT-PCR), che non è inibita da palivizumab, può proveuseful per la conferma del laboratorio dell’infezione di RSV .
Studi clinici
La sicurezza e l’efficacia di Synagis sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di profilassi contro l’infezione da RSV in bambini ad alto rischio di ospedalizzazione correlata a RSV., Lo studio 1 è stato condotto durante una singola stagione di RSV e ha studiato un totale di 1502 bambini di età inferiore o uguale a 24 mesi di età con BPD o neonati con nascita prematura(inferiore o uguale a 35 settimane di gestazione) che erano inferiori o uguali a 6 mesi di età all’ingresso dello studio. Trial 2 è stato condotto su quattro consecutivestagioni su un totale di 1287 bambini di età inferiore o uguale a 24 mesicon cardiopatia congenita emodinamicamente significativa., In entrambi gli studi i partecipanti hanno ricevuto 15 mg per kg di Synagis o un volume equivalente di iniezione intramuscolare di placebovia mensilmente per cinque iniezioni e sono stati seguiti per 150 giorni dalla randomizzazione. Nello studio 1, il 99% di tutti i soggetti ha completato lo studio e il 93% ha completato tutte e cinque le iniezioni. Nello studio 2, il 96% di tutti i soggetticompletato lo studio e il 92% completato tutte e cinque le iniezioni. L’incidenza di RSVhospitalization è mostrata nella Tabella 1. I risultati sono stati dimostrati statisticamente significativi utilizzando il test esatto di Fisher.,
Tabella 1: Incidenza di ospedalizzazione per VRS per gruppo di trattamento
Gli studi clinici non suggeriscono che l’infezione da VRS sia stata meno grave tra i bambini ospedalizzati con VRS che hanno ricevuto Synagis per la profilassi VRS rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.