Stroke Spotlight: Emorragia subaracnoidea e vasospasmo cerebrale

L’emorragia subaracnoidea (SAH) è un sottotipo grave di ictus associato a morbilità e mortalità significative. Nell ‘ 85% delle persone che soffrono di SAH non traumatico, un aneurisma intracranico rotto è la causa sottostante. Il vasospasmo cerebrale è il restringimento delle arterie intracraniche, che può portare a ipoperfusione, deficit ischemici ritardati e ictus. Il vasospasmo continua ad essere una complicazione importante di SAH e una fonte di morbilità a causa dei meccanismi poco conosciuti e delle opzioni limitate del trattamento., La sopravvivenza dopo l’emorragia subaracnoidea aneurismatica (aSAH) è aumentata negli ultimi decenni, principalmente a causa della riparazione precoce dell’aneurisma, dei trattamenti di prevenzione del vasospasmo e dei progressi nelle strategie diagnostiche e terapeutiche. Tuttavia, i sopravvissuti hanno comunemente un deterioramento cognitivo che influisce sulla qualità della vita e sulla capacità funzionale.

Emorragia subaracnoidea aneurismatica

Epidemiologia

L’ictus subaracnoideo aneurismatico (aSAH) è associato ad alta mortalità, morbilità e carico di malattia sull’assistenza sanitaria.,1 Rappresentando il 5% degli ictus, aSAH ha un’incidenza di picco durante il 6 ° e il 7 ° decennio di vita. In un ampio registro prospettico, l’incidenza nelle donne è stata maggiore del 60% rispetto agli uomini (tasso ratio: 1,6, IC al 95%: 1,3-2).2 Aneurismi sacculari intracranici sono relativamente comuni, che si verificano in 1% al 2% della popolazione.3 Un ampio studio osservazionale in Europa e in Cina ha riportato un tasso di mortalità dei casi di 28 giorni del 42%.4 Il rischio di invalidità permanente è elevato, con disabilità e dipendenza che si verificano in quasi il 50% dei sopravvissuti., I risultati sono correlati al livello di coscienza della persona alla presentazione, all’età, alla distribuzione del sangue sulle immagini e alla presenza di vasospasmo o complicanze cardiopolmonari. Il trattamento aggressivo precoce e la gestione medica e chirurgica ottimale per le complicanze nei centri esperti sono fondamentali per migliorare i risultati.5

Presentazione clinica

Il classico sintomo iniziale con aSAH è una cefalea a tuono grave che è massima all’inizio e dissimile da precedenti mal di testa, ma può essere preceduta da un avvertimento “mal di testa sentinella” in fino al 40% degli individui con aSAH.,6 Fattori associati includono stress fisico o psicologico; tuttavia, aSAH si verifica più comunemente durante le attività della vita quotidiana con una maggiore incidenza durante le routine quotidiane che includono la manovra di Valsalva (ad esempio, starnuti, defecazione).7 Uno studio ha mostrato che il 50% di aSAH si è verificato durante il sonno o il riposo, ma il 19% si è verificato durante o entro 2 ore di esercizio da moderato a pesante (odds ratio : 2,7, 95% IC: 1,6-4,6).8 Altri sintomi includono nausea e / o vomito, fotofobia e deficit neurologici focali., Le persone gravemente colpite possono presentare coma profondo e il grado di encefalopatia alla presentazione è un fattore determinante della prognosi.9

Diagnosi

Gli strumenti per la diagnosi di aSAH includono l’angiografia MR (MRA), l’angiografia CT (CTA) e l’angiografia a sottrazione digitale (DSA). Testa non contrastata La testa CT ha una sensibilità che si avvicina al 100% che diminuisce con il tempo ed è di circa il 98% a 6 ore se la scansione viene valutata da un medico esperto.10 Storicamente, se i risultati della TC alla testa sono negativi, è stata eseguita una puntura lombare per escludere il SAH nell’impostazione di emergenza., La meta-analisi di 7 studi su 813 individui con normali risultati dell’esame neurologico, cefalea temporalesca, normale TC della testa e risultati negativi dall’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) non ha rilevato casi di SAH in almeno 3 mesi di follow-up.11

Ischemia cerebrale ritardata e Vasospasmo cerebrale

L’ischemia cerebrale ritardata (DCI) è il successivo deterioramento che si verifica dopo aSAH ed è multifattoriale nell’eziologia, compresi gli effetti combinati di spasmo cerebrale e microvascolare, trombosi, depolarizzazione della diffusione corticale e insufficienza di autoregolazione cerebrale.,12,13 Sebbene il vasospasmo cerebrale e il DCI possano complicare il SAH traumatico o le malformazioni vascolari rotte, l’evento più comune è in combinazione con aSAH.14

Fisiopatologia e biomarcatori

Insieme all’autoregolazione cerebrale compromessa, il vasospasmo contribuisce alla diminuzione del flusso sanguigno cerebrale e all’ischemia ritardata che si verifica tipicamente da 4 a 14 giorni dopo aSAH, con un picco di incidenza tra 6 e 10 giorni., Il vasospasmo angiografico si verifica in circa il 60% al 70% delle persone che soffrono di aSAH e, sebbene solo il 40% di queste persone sviluppi sintomi clinici, fino al 20% morirà o avrà gravi deficit.15

Recenti ricerche implicano diversi meccanismi patogeni tra cui vie infiammatorie, alternanze nelle concentrazioni di ioni metallici CSF, livelli di colesterolo e attività di ossido nitrico sintasi (NOS)., La lisi dei globuli rossi negli spazi subaracnoidei rilascia l’emoglobina che provoca una risposta immunitaria innescata da cellule infiammatorie tra cui neutrofili e macrofagi che entrano nello spazio subaracnoideo. Entro 2-4 giorni, questo provoca endotelina e rilascio di radicali liberi di ossigeno che svolge anche un ruolo nell’infiammazione e nella vasocostrizione cerebrale.16

Sebbene il restringimento arterioso sia stato considerato un meccanismo principale del DCI, i trattamenti per ripristinare la pervietà luminale da soli non hanno portato a risultati clinici migliorati e in uno studio, il 27% degli individui con DCI non ha avuto un restringimento arterioso.,17-19

Fattori di rischio e predizione del vasospasmo

Il volume del coagulo dopo SAH è tra i fattori di rischio più importanti per predire il vasospasmo. La scala Fisher modificata valuta il grado e l’estensione di SAH sulla TC della testa non contrastante alla presentazione iniziale e predice fortemente la probabilità di sviluppare vasospasmo.20 Età avanzata, fumo, assunzione di alcol, diabete mellito o iperglicemia, ipertensione preesistente e scarso grado neurologico alla presentazione iniziale sono anche correlati allo sviluppo del vasospasmo.21,22

Trattamento medico

Terapia tripla H., L’uso di ipertensione, ipervolemia e emodiluizione è stato introdotto per la prima volta negli anni ‘ 70 e rimane ampiamente utilizzato con l’intento di aumentare la pressione di perfusione cerebrale, il volume del sangue e la gittata cardiaca ottimizzando la viscosità del sangue. Sebbene la terapia triple-H possa essere efficace nell’invertire il vasospasmo, comporta rischi tra cui insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche, edema cerebrale e diatesi emorragica dalla diluizione dei fattori di coagulazione, e il beneficio come terapia profilattica è discutibile.,15 In uno studio retrospettivo su 45 persone, durante 55 periodi di ipertensione moderata, è stato osservato un incremento osservabile dell’ossigenazione cerebrale nel 90% degli intervalli di ipertensione; e 3 individui hanno avuto complicanze (8%). L’aumento della pressione sanguigna ipervolemica più aggressivo ha aumentato l’ossigenazione cerebrale durante 6 degli intervalli (60%), con complicazioni in 5 persone (50%).,23 In uno studio prospettico randomizzato di 82 partecipanti assegnati a ricevere cristalloide isotonico o soluzione di albumina al 5% ogni 2 ore per mantenere pressioni di riempimento cardiache normali o elevate (normovolemiche vs ipervolemiche), non vi è stata alcuna differenza nel flusso ematico cerebrale globale medio (CBF) o CBF regionale minimo tra i 2 gruppi di trattamento. Vasospasmo sintomatico si è verificato nel 20% delle persone in ciascun gruppo.,24 Le attuali linee guida American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA) raccomandano di mantenere l’euvolemia e il normale volume del sangue circolante per prevenire il DCI (Classe I; Livello di evidenza B).25

Calcio-antagonisti. La nimodipina è un bloccante dei canali del calcio diidropiridina., In uno studio prospettico randomizzato con placebo (n = 276) o nimodipine 60 mg (n = 278) somministrato per via orale ogni 4 ore per 21 giorni, l’incidenza di infarto cerebrale è del 22% (61/278) per quelli trattati con nimodipina rispetto al 33% di quelli assegnati al placebo (92/276), con una riduzione relativa del 34% (95% CI: 13-50; P = .003). Nimodipina ha ridotto significativamente l’incidenza di scarsi risultati (morte, stato vegetativo, disabilità grave) del 40% (P < .001).26 La linea guida AHA / ASA raccomanda il trattamento con nimodipina per tutte le persone che hanno sperimentato un aSAH., (Classe I; Livello di prova A).25

Altri farmaci. Poiché la lesione endoteliale e l’infiammazione possono svolgere un ruolo nello sviluppo di DCI, gli steroidi sono stati considerati e uno studio controllato randomizzato di metilprednisolone in 97 partecipanti con una diagnosi di aSAH non ha ridotto l’incidenza del vasospasmo sintomatico ma ha migliorato l’esito funzionale a 1 anno.,27

La meta-analisi di 6 studi randomizzati ha mostrato una minore incidenza di DCI e mortalità in quei partecipanti che sono stati anche trattati con statine, ma studi clinici randomizzati non hanno mostrato alcun beneficio del trattamento con statine (40 o 80 mg per 21 giorni) sulla diminuzione dell’incidenza di DCI o su esiti a breve o lungo termine di persone28-30 Similmente, sebbene il magnesio sia conosciuto per essere un neuroprotectant ben tollerato, nessun beneficio sui risultati con il trattamento del magnesio è stato veduto.,31-33 Una meta-analisi ha dimostrato che il solfato di magnesio endovenoso profilattico diminuiva l’incidenza di DCI ma non aumentava la probabilità di un buon risultato neurologico per le persone con aSAH.34

Trattamenti endovascolari per il vasospasmo cerebrale

Angioplastica con palloncino. Un mezzo meccanico di ri-espansione di un vaso intracranico, angioplastica a palloncino è pensato per infliggere una lesione paralitica sulle cellule muscolari lisce che impedisce la successiva vasocostrizione.35 Sebbene sia molto efficace nel ripristinare il diametro luminale, ci sono diverse limitazioni., In primo luogo, l’angioplastica con palloncino può essere eseguita solo su vasi più grandi e più prossimali e quindi non affronta i processi microcircolatori che si ritiene siano la patologia primaria associata al DCI. L’angioplastica con palloncino è anche il trattamento più invasivo con il più alto rischio e le complicanze includono la perforazione dei vasi, la dissezione arteriosa, l’ictus ischemico e la trasformazione emorragica del tessuto infartuato.In uno studio che ha confrontato l’efficacia dell’angioplastica con palloncino con la nimodipina intra-arteriosa per il vasospasmo refrattario, entrambe le terapie si sono rivelate efficaci per ottenere la risoluzione radiografica del vasospasmo.,37 Una valutazione dell’angioplastica con palloncino profilattico in 85 persone con SAH Fisher di grado 3 ha ridotto significativamente la necessità di una terapia di salvataggio urgente per il vasospasmo sintomatico (12 vs 26%, P = .03) ma nessuna differenza statistica nel tasso di infarto cerebrale o scarso esito a 3 mesi.38

Vasodilatatori intra-arteriosi. I bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, nicardipina, verapamil) e gli inibitori della fosfodiesterasi (papaverina, milrinone) sono tra i vasodilatatori intra-arteriosi utilizzati per il trattamento endovascolare del vasospasmo., Questi trattamenti sono generalmente a basso rischio; tuttavia, possono verificarsi complicazioni tra cui ipertensione intracranica, ipotensione sistemica e convulsioni.

Una recente meta-analisi completa ha incluso 55 studi (1.571 partecipanti) per valutare l’effetto dei vasodilatatori intra-arteriosi nel trattamento del vasospasmo ha mostrato una risposta angiografica immediata robusta (quasi il 90%) con un miglioramento neurologico postprocedurale di poco meno del 60%. Degli studi che hanno fornito informazioni sull’esito clinico in 1.111 persone, il 66% ha avuto complessivamente un buon esito clinico., Quando chi who sono stati selezionati per la vasodilatazione intra-arteriosa sulla base dei risultati dell’ecografia Doppler transcranica (TCD), il tasso di un buon risultato è aumentato al 72% e la stima di mortalità aggiustata è stata del 5%. Fasudil intra-arterioso ha mostrato i più alti tassi di risposta angiografica al 99% con un buon esito clinico e la più bassa mortalità.In un’altra meta-analisi di 1.154 individui, l’infusione di nicardipina ha ridotto il rischio di esito negativo e mortalità dopo aSAH.,40 Un altro studio ha arruolato 29 partecipanti; la nimodipina intra-arteriosa ha portato alla vasodilatazione nell’angiografia e al miglioramento dei sintomi clinici.41

Trattamenti sperimentali

La somministrazione intratecale di farmaci per il trattamento del vasospasmo può essere efficace perché offre una concentrazione di farmaco più elevata con effetti collaterali minimi. I bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, nicardipina) attraverso un drenaggio ventricolare esterno hanno avuto risultati positivi sia nella prevenzione che nel trattamento del vasospasmo, ma ulteriori studi sono giustificati.,42,43 In un altro studio, l’uso di stent retriever ha provocato vasodilatazione cerebrale e inversione dei deficit neurologici focali con un effetto più duraturo.Nello studio ASTROHa si sta studiando l ‘ infusione continua di eparina non frazionata a basse dosi.

Conclusione

Nonostante i progressi nei trattamenti dell’aneurisma, il vasospasmo cerebrale rimane un contributore alla morbilità e alla mortalità in aSAH. La patogenesi del vasospasmo e del DCI è probabilmente multifattoriale e comprende il vasospasmo angiografico, la depressione di diffusione corticale, la microtrombosi e le restrizioni del microcircolo., Sebbene siano disponibili numerosi trattamenti farmacologici e interventi endovascolari, la nimodipina rimane l’unico trattamento aggiuntivo dimostrato per migliorare i risultati clinici in studi randomizzati controllati.