La gotta è una malattia da deposizione di cristalli di urato monosodico. La formazione dei cristalli richiede alti livelli sierici di acido urico; i fattori locali responsabili della loro predilezione per le articolazioni sono solo iniziati ad essere afferrati.1,2 Livelli sierici stabili di urato derivano dall ‘equilibrio tra produzione ed escrezione; l’ iperuricemia risulta quando la formazione è aumentata o si verificano difficoltà nell ‘ escrezione (principalmente) renale., Nell’uomo, l’urato è il prodotto finale di degradazione dei nucleotidi purinici, costituenti dei depositi di energia cellulare come l’ATP e del DNA e dell’RNA sia interni che, in misura minore, ingeriti.
L’aumento della formazione di urati è la causa di iperuricemia e gotta in alcuni difetti enzimatici ben definiti e si verifica anche come conseguenza di una maggiore distruzione delle cellule in alcuni tumori maligni, policitemia vera o alcune anemie emolitiche., I pazienti con aumento della produzione di urato sono classificati come sovrapproduttori e la rilevazione di una maggiore quantità di urato escreto è considerata un buon metodo per rilevare i pochi pazienti la cui gotta deriva da difetti enzimatici—che sono parziali nell’adulto—o da un tumore o altra condizione con un rapido ricambio cellulare.3
Due terzi dell’escrezione di urato si verifica nel rene, il resto viene escreto dall’intestino. In circa l ‘ 85-90% dei casi, la gotta deriva da uno scarso smaltimento renale di urato., I pazienti gottosi con escrezione normale o bassa di acido urico (sottoeccretori) possono essere candidati al trattamento con farmaci uricosurici con scarso rischio di calcoli urinari. È stata anche raccomandata la misurazione della quantità di urato escreto per identificare questi pazienti.
Si è ritenuto che la misurazione della quantità di acido urico escreto abbia implicazioni cliniche., Tuttavia, sebbene nella maggior parte delle occasioni l’iperuricemia risulti da una scarsa clearance degli urati in reni altrimenti normali, il suo calcolo sembra essere poco utile per la gestione del paziente e ha ricevuto poca attenzione in ambito clinico. Ma questa misurazione è spesso informativa, spiegando perché molti pazienti gottosi sviluppano la loro malattia.
La comprensione della manipolazione renale dell’urato è stata ostacolata dalle differenze nel trasporto tra le specie., Gli esseri umani—insieme ai primati superiori4-differiscono dagli altri mammiferi perché non possiedono uricasi, che degrada ulteriormente l’acido urico scarsamente solubile nell’allantoina solubile, che è facilmente eliminabile, e anche il loro trasporto di urato attraverso le cellule tubulari renali è un complesso processo bidirezionale. Nell’uomo, solo il 5-10% dell’urato filtrato viene infine escreto,la maggior parte viene riassorbita nei tubuli, 5 in gran parte nel tubulo contorto prossimale., Studi precedenti avevano suggerito che l’urato è quasi completamente riassorbito e che l’urato escreto dal rene è il risultato della secrezione tubulare, ma dati più recenti suggeriscono che la secrezione gioca poca parte e che l’urato escreto rappresenta in gran parte l’urato filtrato che sfugge al riassorbimento.6
“Il trasporto degli urati attraverso le cellule tubolari dipende da quattro proteine: UAT, OAT1, OAT3, URAT1”
L’urato è scarsamente solubile e deve essere trasportato attraverso le membrane cellulari., Recentemente abbiamo guadagnato la comprensione dei meccanismi di urato di trasporto attraverso le cellule tubolari con l’individuazione di quattro proteine che agiscono come urato trasportatori a quel livello: UAT (urato transporter/canale), due membri della famiglia dei trasportatori di anioni organici (OAT1 e OAT3) correlati alla secrezione tubulare di urato, e la principale proteina responsabile del riassorbimento tubulare di urato (URAT1), situato nella membrana apicale delle cellule tubulari prossimali.7,8
La clearance della creatinina fornisce una stima ravvicinata del filtrato glomerulare e normalmente si avvicina a 125 ml / min., I valori normali di clearance degli urati sono di circa 9 ml / min; la grande differenza tra le due distanze è dovuta alla grande quantità di urato filtrato che viene assorbito nei tubuli. L’escrezione frazionata di urato è la relazione tra le clearance di urato e creatinina, ed è riportata in percentuale: la normale escrezione frazionata di urato si avvicina al 7-12%, che rappresenta la percentuale dell’urato filtrato che viene infine escreto., L’escrezione frazionata di urato può essere calcolata semplicemente su campioni simultanei di urina e sangue (urin UA × serum Cr / serum UA × urin Cr) 9, evitando le ingombranti raccolte di urina di 24 ore che tendono ad essere imprecise.10
L’escrezione frazionata di urato ci aiuta a comprendere i livelli di urato normali o alterati in una serie di circostanze., Pertanto, i livelli di urato sierico più bassi delle donne, che sono almeno parzialmente spiegati dalla loro maggiore escrezione frazionaria di urato11 e dall’aumento dei livelli di urato dalle ragazze prepuberali a quelle puberali, coincidono con una diminuzione della loro escrezione frazionata di urato.,12 Al contrario, la minore uricemia che i pazienti gottosi presentano durante gli attacchi gottosi è dovuta ad una maggiore escrezione frazionata di urato,13 e la bassissima uricemia che può accompagnare ittero, alcuni tumori ematologici solidi, diabete o malattie intracraniche, deriva da un’escrezione frazionata molto elevata di urato che porta a uricosuria inappropriata.,14
La difficoltà nell’escrezione di urato renale è anche responsabile dell’iperuricemia e della gotta, Queste sono associate a una serie di situazioni comuni, come la sindrome metabolica15—che è correggibile passando a una dieta a basso contenuto calorico16—ipertensione essenziale,17 insufficienza cardiaca scompensata,18 gotta saturnina—che è correggibile dalla chelazione del piombo19—consumo di alcol. Iperuricemia e gotta si verificano anche a seguito dell’ingestione di diversi farmaci come ciclosporina20 o aspirina a basse dosi,21 e di cui i diuretici sono i più ampiamente prescritti., Una bassa escrezione frazionaria di urato è stata trovata anche in pazienti con elevata escrezione di acido urico 24 h.9 Stabilire come il rene gestisce l’urato calcolando l’escrezione frazionata di urato, o la clearance dell’urato, può essere di scarsa utilità nella scelta di un farmaco ipouricemico, ma può aiutarci a capire il motivo dell’iperuricemia di un paziente.
L’iperuricemia è una conseguenza ampiamente pubblicizzata del trattamento diuretico, tale che nelle attuali linee guida sulla gestione dell’ipertensione, avere la gotta è considerata una controindicazione per la somministrazione di diuretici.,22,23 I diuretici inducono iperuricemia aumentando il riassorbimento dell ‘urato, sebbene l’ esatto meccanismo non sia stato chiarito. È stato notato che l’iperuricemia si verifica quando i diuretici producono una perdita di sale e acqua sufficiente da provocare una contrazione del volume; questo stimola il riassorbimento del soluto nel tubulo prossimale, 24, 25 e questo effetto viene corretto dalla somministrazione del liquido perso.,
È probabile che diversi diuretici abbiano effetti diversi sulla manipolazione renale dell ‘urato, ma ciò non è stato accertato criticamente; i pazienti che ricevono diuretici dell’ ansa più potenti hanno un rischio più elevato di sviluppare la gotta rispetto a quelli che ricevono i tiazidici più deboli.27 È interessante notare che la bumetanide ha proprietà uricosuriche.,28
“Renale gestione di urato dipende dal tipo di diuretico usato”
In questo numero degli Annali, Janssens et al report che nella loro gottosa pazienti che hanno ricevuto diuretici loro gotta riguarda la condizione per la quale i diuretici sono stati prescritti, piuttosto che derivanti da farmaci stessi.29 Questi dati non sono sorprendenti, perché come già notato, i diuretici sono generalmente prescritti per situazioni come insufficienza cardiaca o ipertensione, che sono di per sé associati a una scarsa clearance dell’urato.,17,18,30 Il loro articolo è benvenuto, perché la maggior parte delle informazioni su iperuricemia e gotta viste dopo l’introduzione di diuretici a pazienti che hanno già queste condizioni predisponenti è tratta da dati osservazionali e ha ricevuto poca attenzione critica.31 Diuretici sono spesso prescritti a pazienti con condizioni che predispongono a uno scarso smaltimento di urato., La loro azione sullo smaltimento degli urati da parte dei reni può essere semplicemente additiva, ma potrebbe anche comportare una modifica dello smaltimento renale di urato di diversa entità e, alla luce dell’uso frequente di diuretici nelle malattie gravi, vale la pena accertarlo.
Come apprendiamo in che misura l’iperuricemia associata ai diuretici è dovuta ad un’azione diretta e specifica di questi farmaci sulla parete tubulare o se agiscono più in generale riducendo i volumi vascolari, questo aumenterà senza dubbio la nostra comprensione dell’associazione., Per comprendere diverse situazioni cliniche sembra importante determinare come il rene gestisce l’urato, calcolando l’escrezione frazionata di urato o la clearance dell’urato. In quelle occasioni in cui vi è coincidenza di più di un fattore associato ad una ridotta escrezione di urato, questi dati—insieme alla misurazione dell’acido urico sierico—possono consentire di valutare meglio il peso relativo dei diversi fattori, come ad esempio l’ipertensione e un diuretico prescritto per il suo controllo., Inoltre, questi dati possono aiutarci nelle decisioni relative al trattamento dei singoli pazienti.