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Chemioterapia

Il successo del trattamento della OS richiede l’uso della chemioterapia sistemica. I primi risultati dopo il trattamento con chirurgia o radioterapia hanno fornito tassi di sopravvivenza globale a 2 anni del 15% -20%. Quasi tutti i pazienti hanno metastasi microscopiche al momento della diagnosi, come dimostra il fatto che l ‘ 80% -90% sviluppa recidiva metastatica se trattata con resezione chirurgica e/o radioterapia., Due diversi studi hanno definitivamente dimostrato la necessità di chemioterapia adiuvante per migliorare l’esito per i pazienti con OS localizzato alle estremità. Gli agenti più attivi includono cisplatino, doxorubicina e metotrexato ad alte dosi e la gestione di questi pazienti comporta l’uso di questi tre agenti insieme alla resezione chirurgica con margini adeguati. Il miglior metodo di controllo locale comporta un intervento chirurgico con margini adeguati poiché questo tumore è relativamente radioresistente., Tuttavia, uno studio recente suggerisce che i pazienti con margini microscopicamente positivi dopo resezione o quelli incapaci di sottoporsi a resezione chirurgica possono trarre beneficio dall’uso di radioterapia ad alte dosi, come evidenziato da un risultato superiore in quella serie per i pazienti sottoposti a radioterapia rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto radioterapia (P = 0,0033).

I primi studi non randomizzati hanno suggerito che la chemioterapia sistemica ha prodotto risultati migliori nei pazienti con OS rispetto ai controlli storici.,

Tuttavia, non tutti i ricercatori erano convinti che il risultato migliore derivasse dall’uso della chemioterapia. A quel tempo, la maggior parte degli studi era limitata a pazienti senza metastasi clinicamente rilevabili e l’esito superiore avrebbe potuto essere il risultato della selezione di una coorte di pazienti con risultati migliori. Inoltre, potrebbe anche essere spiegato dalla diagnosi precedente derivante dall’uso di routine della TC per valutare la presenza di metastasi polmonari o miglioramenti nelle tecniche chirurgiche., Nei primi anni 1980, gli investigatori della Mayo Clinic hanno effettuato il primo studio randomizzato di chemioterapia adiuvante per OS. In quello studio, dopo la resezione chirurgica, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi di osservazione o chemioterapia. Non c’è stata alcuna differenza nell’esito tra i due gruppi e il tasso di sopravvivenza libera da malattia (DFS) è stato del 40%, suggerendo che la storia naturale della malattia era cambiata e che questo rappresentava la differenza negli esiti osservati negli studi di chemioterapia adiuvante., Questo particolare studio è stato sollevato controversie sostanziali in quanto ha suggerito che i controlli storici non erano validi e che gli studi randomizzati erano essenziali. Tuttavia, altri ricercatori hanno resistito con veemenza a questa idea e hanno sostenuto che i controlli storici erano appropriati e che non era etico condurre uno studio randomizzato che includeva l’osservazione dopo l’intervento chirurgico.

Due successivi studi randomizzati hanno chiarito questa controversia. Link et al. sviluppato uno studio randomizzato di osservazione e chemioterapia adiuvante., I pazienti trattati con la sola chirurgia avevano una probabilità di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 2 anni del 17%, rispetto al 66% dei pazienti trattati con chemioterapia adiuvante. Con un follow-up più lungo, il tasso di RFS a 6 anni per il gruppo di osservazione è stato dell ‘ 11%, mentre per coloro che hanno ricevuto terapie adiuvanti, è rimasto al 66%. Un vantaggio di sopravvivenza globale con la chemioterapia adiuvante è diventato evidente anche in accordo con il tasso di RFS. Eilber et al. risultati simili riportati, dimostrando definitivamente che la chemioterapia adiuvante ha prodotto tassi di DFS più elevati per i pazienti con OS non metastatica.

Rosen et al., introdotto il concetto di somministrazione di chemioterapia prima dell’intervento chirurgico definitivo. Questo approccio ha offerto l’opportunità di sviluppare un’endoprotesi personalizzata per le procedure di salvataggio degli arti e ha offerto il vantaggio teorico del trattamento precoce delle micrometastasi facilitando la procedura chirurgica. Ha anche fornito l’opportunità di esaminare la risposta istologica del tumore alla terapia preoperatoria e valutarne l’efficacia., È stata osservata una forte correlazione tra il grado di necrosi (grado Huvos) e la successiva DFS, che è stata confermata in numerosi studi clinici successivi. Una preoccupazione teorica con questo approccio è che il ritardo nella rimozione del tumore alla rinfusa potrebbe portare all’emergere di resistenza alla chemioterapia. Tuttavia, uno studio prospettico di gruppo oncologico pediatrico non ha dimostrato alcuna differenza tra il trattamento con chirurgia definitiva immediata e il trattamento con chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia definitiva., Dati i vantaggi nel facilitare le procedure di salvataggio degli arti e valutare la risposta alla chemioterapia, l’uso della chemioterapia preoperatoria è diventato l’approccio standard al trattamento.

Un progresso nella tecnologia di valutazione istopatologica del tasso di necrosi tumorale ha dimostrato di essere uno strumento prognostico affidabile. Il sistema di classificazione di necrosi di Huvos è ampiamente utilizzato per la valutazione della chemioterapia in OS ., Sulla base della percentuale di necrosi tumorale dopo la chemioterapia, i pazienti possono essere classificati come un povero responder o un buon responder, che è un parametro importante per prevedere la prognosi a lungo termine. I gradi I e II sono stati considerati una scarsa risposta alla chemioterapia, mentre i gradi III e IV sono stati considerati una buona risposta terapeutica. Pertanto, questo sistema è utile per i medici per determinare ulteriori prescrizioni del paziente.,

Tabella 4

Huvos necrosi sistema di classificazione

L’identificazione del valore prognostico del grado di necrosi dopo la chemioterapia portato al suggerimento che la chemioterapia essere modificati per i pazienti con meno di necrosi (attualmente indicato come standard e poor responder, e variabilmente definito come <90% attraverso il <98% di necrosi tumorale o la persistenza di più che raro vitali le cellule tumorali o grumi), nel tentativo di aumentare la probabilità di DFS., Gli investigatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, utilizzando il protocollo T-10, hanno riportato un risultato migliore per i pazienti con risposte istologiche scarse a seguito di un cambiamento nella terapia postoperatoria. Un follow-up più lungo di quella popolazione di pazienti, tuttavia, non ha mostrato alcun beneficio per l ‘ intensificazione della terapia. Numerosi altri ricercatori hanno intrapreso studi utilizzando una strategia simile, offrendo una varietà di regimi intensificati ai pazienti con risposte standard nel tentativo di migliorare i loro risultati., Tuttavia, la maggior parte di questi studi non è stata in grado di riprodurre i risultati iniziali riportati da Rosen et al. L’intensificazione della terapia durante il trattamento preoperatorio per aumentare il numero di pazienti con buone risposte (responder favorevoli) allo stesso modo non ha modificato i risultati a lungo termine di questi pazienti, e quando la terapia preoperatoria viene allungata, la risposta istologica perde il suo valore prognostico. I ruoli specifici di vari agenti chemioterapici nel trattamento della OS sono stati oggetto di molti studi., Ad esempio, il ruolo del metotrexato ad alte dosi rimane controverso, con alcuni studi randomizzati che riportano che non è una componente importante della terapia, mentre altri hanno riferito che lo era. Sfortunatamente, lo studio europeo è stato compromesso dal design dello studio e il risultato complessivo è stato nettamente inferiore a quello di altri studi contemporanei., Tuttavia, nonostante queste insidie, la chemioterapia standard per l’intergruppo osteosarcoma europeo (EOI) ha continuato ad essere la combinazione di due farmaci di cisplatino e doxorubicina, poiché non vi era alcun vantaggio di sopravvivenza all’uso di regimi più complessi osservati nei loro studi. Inoltre, sebbene l’uso di bleomicina, ciclofosfamide e actinomicina-D fosse comune nella OS, studi successivi hanno dimostrato che la combinazione era inefficace e questi farmaci non sono più inclusi nel trattamento della OS.,

La somministrazione intra-arteriosa della chemioterapia offre il vantaggio teorico di massimizzare la somministrazione di farmaci alla vascolarizzazione tumorale e gli studi di farmacocinetica dimostrano alte concentrazioni locali di farmaci con risposte cliniche drammatiche. Sebbene teoricamente attraente ed efficace nell’indurre risposte, l’uso di questo approccio nel contesto della chemioterapia multiagente non sembra offrire un vantaggio significativo rispetto alla chemioterapia sistemica.,

Ifosfamide ha, relativamente recentemente, dimostrato di avere attività nella OS, e quando incorporato da solo o in combinazione con etoposide nel trattamento di pazienti con malattia metastatica, i risultati sembrano promettenti. L’ultimo studio randomizzato nazionale nordamericano (INT-0133) è stato progettato per affrontare se l’aggiunta di ifosfamide e muramil tripeptide fosfatidiletanolammina (MTP-PE) agli altri tre agenti utilizzati nel trattamento standard di OS (doxorubicina, cisplatino e metotrexato ad alte dosi) potrebbe migliorare la DFS., MTP, un componente della parete cellulare del bacillo Calmette-Guerin, è coniugato a PE ed incapsulato in liposomi per migliorare la consegna al sistema reticoloendoteliale. La motivazione a sostegno dell’uso di questo adiuvante immunitario erano i risultati incoraggianti ottenuti in uno studio prospettico randomizzato di questo composto nei canini e la sua apparente efficacia nei pazienti recidivati. I risultati preliminari dello studio INT-0133 non hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti trattati con ifosfamide o MTP-PE da soli., Tuttavia, sembra esserci un’interazione tra ifosfamide e MTP-PE, e ulteriori indagini, che tentano di sfruttare questa interazione, sono in corso.

Parallelamente agli sviluppi nordamericani nella OS, l’EOI ha condotto una serie di studi basati su sei cicli del regime a due farmaci di cisplatino e doxorubicina. Il gruppo di studio della cooperativa osteosarcoma tedesco–austriaco–svizzero (COSS) ha anche eseguito una serie di studi che incorporano chemioterapia multiagente e resezione chirurgica., I migliori risultati per questo gruppo sono risultati dall’uso di metotrexato, cisplatino, doxorubicina e ifosfamide, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 71%. Il gruppo Sarcoma scandinavo (SSG) ha anche eseguito vari studi di chemioterapia neoadiuvante non randomizzata per OS di alto grado. Il loro secondo studio OS, utilizzando una combinazione di tre farmaci di metotrexato ad alte dosi, doxorubicina e cisplatino in anticipo e la sostituzione con ifosfamide ed etoposide per i pazienti con scarsa risposta, ha portato a un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 74%., Sebbene la combinazione ifosfamide / etoposide non sia riuscita a migliorare l’esito, questa coppia di farmaci ha sostituito gli agenti standard dopo l’intervento, rendendo difficile determinare se l’aggiunta di questa combinazione abbia migliorato l’esito.,

La sopravvivenza libera da eventi a tempo per i pazienti trattati con COSS investigatori era superiore quando ifosfamide è stata incorporata in standard di tre farmaci, e un precedente mastectomia trial italiano riferito che l’aggiunta di ifosfamide ed etoposide alla chemioterapia standard per i pazienti con scarsa istologico risposte ha portato a un risultato, per quei pazienti che era simile a quello riportato per i pazienti con un buon istologico risposte.,

Inoltre, sebbene lo studio INT-0133 abbia concluso che l’aggiunta di ifosfamide non ha migliorato l’esito, questo farmaco è stato somministrato a una dose inferiore rispetto a quella somministrata a pazienti con OS metastatico e gli studi in quei pazienti hanno suggerito la presenza di un effetto dose-dipendente. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che la combinazione di ifosfamide ed etoposide ha un’attività significativa e potrebbe migliorare l’esito per i pazienti con risposte istologiche scarse., Sebbene alcuni studi abbiano valutato il ruolo di alterare la terapia postoperatoria in pazienti con scarsa risposta istologica, il ruolo di ifosfamide e etoposide ad alte dosi in questo contesto non è stato studiato in un ampio studio controllato. Il North American Children’s Oncology Group (COG) ha recentemente completato una serie di tre studi pilota utilizzando una spina dorsale di cisplatino, doxorubicina e metotrexato ad alte dosi. Lo scopo di questi piloti era quello di sviluppare un regime di chemioterapia che potrebbe successivamente essere testato in uno studio randomizzato. I piloti hanno valutato tre diverse strategie., Il pilota 1 si basava sulla premessa che la doxorubicina è un componente essenziale della terapia OS e il suo uso è stato limitato dal potenziale di cardiotossicità. Questa complicanza sembra essere almeno parzialmente migliorata con dexrazoxano. Pertanto, il pilota 1 ha valutato la fattibilità di aumentare l’intensità della dose di doxorubicina somministrando dexrazoxano. Il pilota 2 ha valutato la fattibilità della combinazione di ifosfamide a dose standard con doxorubicina ad alta intensità di dose con dexrazoxano e il pilota 3 ha valutato la fattibilità di aumentare l’intensità della dose di ifosfamide ed etoposide.,

Sembra che abbiamo raggiunto il limite nella sopravvivenza dei pazienti OS raggiungibile con la chemioterapia attualmente disponibile. Poiché ulteriori miglioramenti nell’esito dipenderanno dai perfezionamenti della terapia, il cui impatto sarà valutabile solo in grandi gruppi di pazienti, quattro principali gruppi di ricerca in OS, COG, COSS, EOI e SSG, hanno concordato di cercare di condurre uno studio randomizzato intergruppo. Il potere di tale collaborazione risiede nella capacità di condurre grandi prove con una rapida maturazione, consentendo l’indagine di nuovi agenti in modo rapido ed efficace., Riconoscendo le difficoltà che devono affrontare l’istituzione di tale collaborazione e riconoscendo che non ci sono nuovi agenti disponibili, il gruppo ha concordato uno studio randomizzato relativamente semplice per determinare se ifosfamide ed etoposide migliorano il risultato per i pazienti con risposte istologiche scarse.

I pazienti con buone risposte istologiche hanno un tasso di sopravvivenza a 3 anni senza eventi del 75% e l’uso di ifosfamide ed etoposide determina un aumento del rischio di sequele tardive., In questi pazienti, il gruppo si propone di determinare, in un confronto randomizzato, se l’interferone-α migliora la sopravvivenza libera da eventi. La logica per l ‘uso dell’ interferone-α è quella di mantenere la remissione in una percentuale significativa di pazienti che hanno precedentemente avuto buone risposte alla chemioterapia. Gli effetti in vitro dell ‘ interferone-α sulle cellule OS sono stati dimostrati più di 20 anni fa, e le osservazioni da allora hanno costantemente sostenuto il suo effetto inibitorio della crescita sulla OS sia nelle linee cellulari che nei modelli animali., Sebbene l’interferone-α non sia stato ampiamente testato negli studi clinici in OS, il suo ruolo di mantenimento in altri tumori è stato ampiamente studiato. La maggior parte delle informazioni sui pazienti con OS proviene da una serie scandinava in cui 64 pazienti hanno ricevuto interferone-α come singolo adiuvante alla chirurgia e il 69% è rimasto in remissione completa. Una preparazione pegilata di interferone-α, con un’emivita estesa, offre i vantaggi di una somministrazione meno frequente e di una migliore somministrazione della dose., La tollerabilità di questo preparato è stata ora dimostrata e ci sono ulteriori dati estesi sulla tollerabilità dell’interferone-α nei bambini trattati per epatite cronica.

Sebbene la chemioterapia adiuvante sia efficace nel contesto della OS localizzata, l’esito per i pazienti con metastasi clinicamente rilevabili alla diagnosi continua ad essere non ottimale. La gestione standard di questi pazienti segue gli stessi principi della gestione di quei pazienti che si presentano con malattia localizzata e con questo approccio; un piccolo sottoinsieme di pazienti raggiunge DFS prolungato., Il trattamento dei pazienti che sviluppano OS ricorrente dipende dalla terapia iniziale, dal tempo di recidiva e dal sito e dal numero di tumori ricorrenti. Con un trattamento aggressivo, ben il 40% dei pazienti che sviluppano metastasi polmonari è sopravvissuto più di 5 anni dopo la ricaduta. I pazienti che ricadono in seguito all’uso di moderni approcci terapeutici, tra cui la chemioterapia e la chirurgia, hanno una probabilità di sopravvivenza significativamente inferiore.