EFFETTI COLLATERALI
Poiché gli studi clinici sono condotti in varie esigenze condizioni avverse dei tassi di reazione osservata negli studi clinici di adrug non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di anotherdrug e potrebbero non riflettere i tassi osservati in pratica., il dolore superiore, secchezza della bocca,disgeusia, dispepsia, flatulenza, scolorimento della lingua
Patologie Epatobiliari: epatite, ittero, funzione epatica anormale
Pelle e del tessuto Sottocutaneo Disturbi: eritema multiforme, rash, dermatite, eritema, orticaria, prurito, alopecia, xeroderma
patologie del sistema Muscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo: mialgia
Sistema Riproduttivo e della Mammella Disturbi: menstrualdisorder
Disturbi Generali e Condizioni del Sito di Somministrazione: astenia, affaticamento, vampate di calore, malessere, edema periferico, piressia, brividi Indagini: il numero di piastrine è diminuito.,
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di Nizoral compresse. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.,
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate duringpost-esperienza di marketing:
Sangue e Disordini del Sistema Linfatico: trombocitopenia
Disturbi del Sistema Immunitario: allergica conditionsincluding shock anafilattico, reazione anafilattica, edema angioneurotico
Disturbi Endocrini: insufficienza corticosurrenale
Patologie del Sistema Nervoso: reversibile della pressione intracranica aumentata (ad es., papilledema, fontanelle rigonfiamento nei neonati)
Patologie Epatobiliari: grave hepatotoxicityincluding epatite colestatica, la biopsia ha confermato necrosi epatica, cirrosi,insufficienza epatica, inclusi casi con il trapianto o la morte
Pelle e del Tessuto Sottocutaneo: acutegeneralized exanthematous pustulosis, fotosensibilità
patologie del sistema Muscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo: artralgia
Sistema Riproduttivo e della Mammella Disturbi: erectiledysfunction; con dosi superiori a quelle raccomandate dose terapeutica di 200 or400mg quotidiana, azoospermia.,
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
I farmaci che influenzano l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione di ketoconazolo possono alterare le concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo. Ad esempio, i soppressori dell’acido gastrico (ad esempio, antiacidi, bloccanti H2 dell’istamina, inibitori della pompa protonica) hanno dimostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo.
Il ketoconazolo è un substrato e un potente inibitore diCYP3A4. Pertanto, le seguenti interazioni farmacologiche possono verificarsi quando NIZORAL® viene co-somministrato con altri farmaci che interagiscono con CYP3A4., (Vedere la Tabella1 e la Tabella 2 per una panoramica di queste interazioni farmacologiche; i dettagli sono forniti nel testo che segue queste tabelle.)
- NIZORAL® può diminuire l’eliminazione dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4, aumentando così le loro concentrazioni plasmatiche. L’aumento dell’esposizione a questi farmaci può causare un aumento o un prolungamento dei loro effetti terapeutici e/o avversi. L’uso concomitante con le compresse di NIZORAL® è controindicato per i farmaci noti per presentare un rischio di gravi effetti collaterali con una maggiore esposizione (vedere AVVERTENZA IN SCATOLA, sezione CONTROINDICAZIONI e Tabella 1)., Per gli altri, quando possibile, si consiglia il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche. I segni clinici e i sintomi associati a questi farmaci devono essere monitorati, aggiustando il dosaggio secondo necessità.
- Gli induttori del CYP3A4 possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (vedere Tabella 2). NIZORAL® potrebbe non essere efficace nei pazienti che assumono contemporaneamente uno di questi farmaci. Pertanto, la somministrazione di questi farmaci con NIZORAL® non è raccomandata.
- Altri inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (vedere Tabella 2)., I pazienti che devono assumere NIZORAL® in concomitanza con uno di questi farmaci devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi di effetti farmacologici aumentati o prolungati di NIZORAL® .
Tabella 1: Selezionati i Farmaci Che Hanno Dimostrato Di o Sono previsti ToHave Loro Concentrazioni Plasmatiche Alterato Da NIZORAL®*
| Sistemici esposizione a questi farmaci è aumentato in modo significativo con l’aggiunta di ketoconazole: l’uso Concomitante con ketoconazolo è controindicato., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabella 2: Selezionati i Farmaci Che Hanno Dimostrato Di o Sono previsti ToAlter La Concentrazione Plasmatica Di NIZORAL®
| esposizione Sistemica al ketoconazolo è ridotta in modo significativo da questi farmaci: l’uso Concomitante con ketoconazolo non è raccomandato., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Effetti del ketoconazolo su altri farmaci
L’esposizione sistemica ai farmaci seguenti è significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante di ketoconazolo. Uso concomitante diquesti farmaci con compresse di NIZORAL® sono controindicati:
Alprazolam, midazolam, triazolam
La co-somministrazione di compresse di NIZORAL® con alprazolam, midazolam o triazolam ha portato a concentrazioni di plasma elevate di questi farmaci., Ciò può potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi, specialmente con la somministrazione ripetuta o cronica di questi agenti. Somministrazione concomitante di compresse NIZORAL® conalprazolam, midazolam orale e triazolam orale è controindicato. (Vedere le sezioni Controindicazioni E AVVERTENZE.) Precauzioni speciali e monitoraggio del paziente sonorichiesto con midazolam parenterale concomitante, perché l’effetto sedativo potrebbe prolungarsi.,
Cisapride
ketoconazolo orale potentementeinibisce il metabolismo di cisapride con conseguente aumento medio di otto volte inAUC di cisapride, che può portare al prolungamento dell’intervallo QT. Quindisomministrazione concomitante di compresse NIZORAL® con cisaprideè controindicato. (Vedi AVVERTENZA IN SCATOLA, CONTROINDICAZIONI e avvertenzesezioni.)
Dofetilide
La dofetilide antiaritmica di classe III è nota perprolungare l’intervallo QT., Il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo potrebbe dar luogo a gravi eventi cardiovascolari, tra cui il prolungamento del QTc e rare ricorrenze di torsioni di punta. Pertanto, la somministrazione concomitante dicompresse Nizoral® con dofetilide è controindicata. (Vedi BOXEDWARNING, CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE sezioni.)
Eplerenone
Il ketoconazolo aumenta l’AUC di eplerenone grossolanamente di 5 volte, aumentando così il rischio di iperkaliemia e ipotensione.La co-somministrazione di NIZORAL® ed eplerenone è controindicata.,(Vedere la sezione CONTROINDICAZIONI.)
Alcaloidi della segale cornuta
Concentrazioni elevate di alcaloidi della segale cornuta possono causare ergotismo, cioè un rischio di vasospasmo che potenzialmente porta a ischemia cerebrale e/o ischemia delle estremità. Somministrazione concomitante di ergotalcaloidi come diidroergotamina ed ergotamina con compresse NIZORAL® è controindicato. (Vedere la sezione CONTROINDICAZIONI.,)
Inibitori enzimatici HMG-CoA (lovastatina, simvastatina)
La co-somministrazione di ketoconazolo con inibitori della reduttasi CYP3A4-metabolizedHMG-CoA come simvastatina e lovastatina, può aumentare il rischio di tossicità del muscolo scheletrico, inclusa la rabdomiolisi. Concomitanteamministrazione di compresse NIZORAL® con questi inibitori della HMG-CoA reduttasi è controindicato. (Vedi CONTROINDICAZIONI e avvertenzesezioni.,)
Nisoldipina
Il pretrattamento e la somministrazione concomitante di chetoconazolo hanno determinato un aumento rispettivamente di 24 e 11 volte dell’AUC e della Cmax medie di nisoldipina rispetto al trattamento con nisoldipina 5 mg da sola.La somministrazione concomitante di ketoconazolo con nisoldipina è controindicata.(Vedere la sezione CONTROINDICAZIONI.)
Pimozide
La pimozide è nota per prolungare l’intervallo QT ed è metabolizzata parzialmente dal CYP3A4., La co-somministrazione di NIZORAL® epimozide potrebbe causare gravi eventi cardiovascolari tra cui il prolungamento del QTc e rari casi di torsioni di punta, ed è pertanto controindicata.(Vedi AVVERTENZA IN SCATOLA, CONTROINDICAZIONI e avvertenzesezioni.)
Chinidina
La chinidina antiaritmica di classe IA è nota per prolungare l’intervallo QT. Il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di chinidina in caso di somministrazione concomitante con ketoconazolo può dar luogo ad eventi cardiovascolari gravi, tra cui il prolungamento del QTc e rari casi di torsades de pointes., Pertanto, la somministrazione concomitante di compresse NIZORAL® Con chinidina è controindicata. (Vedere le sezioni AVVERTENZE, CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE IN SCATOLA.)
La co-somministrazione di ketoconazolo con i seguenti agenti è stata dimostrata o dovrebbe comportare un aumento dell’esposizione a questi farmaci.Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche o degli eventi avversi diquesti farmaci. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di questi farmaci.
Alfentanil, sufentanil, fentanil
I dati in vitro suggeriscono che alfentanil, sufentanil efentanil sono metabolizzati dal CYP3A4., La somministrazione concomitante di compresse di NIZORAL® e alfentanil, sufentanil o fentanil può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi farmaci.
Amlodipina, felodipina, nicardipina, nifedipina
I bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 come amlodipina, felodipina, nicardipina e nifedipina devono essere usati con cautela con le compresse di NIZORAL® poiché il ketoconazolo può causare aumenti di parecchie volte nelle concentrazioni plasmatiche di questi bloccanti dei canali del calcio.
Bosentan
La somministrazione concomitante di ketoconazolo ha aumentato la MAX e l’AUC di bosentan 2,1 – e 2.,3 volte, rispettivamente. Non è necessaria alcuna regolazione del dosaggio del bosentan, ma si raccomanda uno stretto monitoraggio per un aumento degli effetti avversi associati al bosentan.
Buspirone
La somministrazione concomitante di buspirone e ketoconazolo può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Quando somministrato con compresse NIZORAL®, si raccomanda una bassa dose iniziale di buspironecon successivo aggiustamento del dosaggio basato sulla valutazione clinica.
Busulfan
Le compresse di NIZORAL® possono diminuire la clearanceand quindi aumentare l’esposizione sistemica a busulfan.,
Carbamazepina
Studi in vivo hanno dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina in soggetti che ricevono contemporaneamente chetoconazolo. Si raccomanda uno stretto monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ogni volta che ketoconazolo viene somministrato a pazienti stabilizzati in terapia con carbamazepina.
Cilostazolo Ketoconazolo ha dimostrato di aumentare l’AUC e la Cmax di bothcilostazol di circa due volte quando somministrato contemporaneamente.La co-somministrazione di ketoconazolo con cilostazolo ha determinato un aumento delle incidenze di effetti avversi, come mal di testa., Quando compresse NIZORAL® Viene somministrato in concomitanza con cilostazolo, il prescrittore deve prendere in considerazionefino a una riduzione del 50% del dosaggio di cilostazolo.
Ciclosporina
Le compresse di ketoconazolo possono alterare il metabolismo diciclosporina, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio se viene somministrata ciclosporina o tacrolimusconcomitantly con compresse NIZORAL®.
Digossina
Sono stati riportati rari casi di concentrazioni plasmatiche elevate di digossina. Non è chiaro se ciò fosse dovuto alla combinazione diterapia., Pertanto, è consigliabile monitorare le concentrazioni di digossina nei pazienti trattati con ketoconazolo.
Docetaxel
In presenza di ketoconazolo, la clearance didocetaxel nei pazienti oncologici è risultata ridotta del 50%. Quando docetaxel e Nizoral® vengono somministrati insieme, la riduzione del dosaggio di docetaxel può essere necessaria per ridurre al minimo l’incidenza di tossicità associatecon docetaxel.,
Indinavir, saquinavir
La somministrazione concomitante di NIZORAL® e inibitori della proteasi metabolizzati dal CYP3A4, come indinavir e saquinavir,può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi. Dosaggiola riduzione di indinavir è raccomandata quando si somministra ketoconazoleconcomitantly. Non sono raccomandati aggiustamenti posologici in caso di somministrazione concomitante di saquinavir e chetoconazolo per un breve periodo di tempo.
Metilprednisolone
Le compresse di NIZORAL ® possono alterare il metabolismo dimetilprednisolone, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche dimetilprednisolone., Possono essere necessari aggiustamenti della dose se il metilprednisolone èdato in concomitanza con le compresse di NIZORAL®.
Anticoagulanti orali
I composti orali dell’imidazolo quale ketoconazolo possono enhancethe l’effetto dell’anticoagulante delle droghe del tipo di cumarina, così l’effetto dell’anticoagulante dovrebbe essere titolato con attenzione e monitorato.,
Ipoglicemizzanti orali
Poiché è stata segnalata ipoglicemia grave in pazienti che ricevevano contemporaneamente miconazolo orale (un imidazolo) e agenti ipoglicemizzanti orali, non si può escludere una tale potenziale interazione che coinvolga questi ultimi agenti quando usati contemporaneamente con compresse di ketoconazolo (un imidazolo).
Rifabutina
Ketoconazolo ha dimostrato di inibire il metabolismo mediato dal CYP della rifabutina in vitro. Co-somministrazione con compresse NIZORAL® Può provocare concentrazioni plasmatiche elevate di rifabutina.,
Sildenafil
È stato dimostrato che il ketoconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sildenafil. Se usato in concomitanza con le compresse di NIZORAL®, deve essere considerata una riduzione del 50% della dose iniziale di sildenafil.
Sirolimus
ketoconazolo a dosi multiple ha dimostrato di aumentare la Cmax e l’AUC di irolimus rispettivamente di 4,3 volte e 10,9 volte. L’uso concomitante di compresse NIZORAL® e sirolimus non è raccomandato.
Tacrolimus
È stato dimostrato che il ketoconazolo riduce la trasparenza orale di tacrolimus, determinando un aumento di 2 volte della disponibilità di tacrolimus oralbio., Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di tacrolimus se tacrolimus viene somministrato in concomitanza con le compresse di NIZORAL®.
Telitromicina
Ketoconazolo ha aumentato l ‘ AUC della telitromicina di 1,5-2 volte. Usare cautela quando si somministra telitromicina in concomitanza con le compresse di NIZORAL® poiché ciò può comportare un aumento del rischio di eventi avversi telitromicinassociati.
Tolterodina
In presenza di ketoconazolo, l’apparente chiarezza oralecreazione della tolterodina è diminuita con un conseguente aumento di almeno due volte interodina., Per i pazienti trattati con ketoconazolo, si raccomanda una riduzione del 50% del dosaggio iniziale di tolterodina.
Trimetrexate
I dati in vitro suggeriscono che il trimetrexate è metabolizzato in modo intensivo dal CYP3A4. Modelli animali in vitro hanno dimostrato che il ketoconazolo inibisce potentemente il metabolismo del trimetrexato. I pazienti trattati in concomitanza con le compresse di trimetrexato e NIZORAL ® devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trimetrexato.
Verapamil
I risultati di studi metabolici in vitro indicano che verapamilis metabolizzato da enzimi incluso il CYP3A4., Il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni di verapamilsero. Si deve prestare attenzione quando si somministra verapamilcon compresse NIZORAL®.
Alcaloidi della Vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
NIZORAL® può inibire il metabolismo dei vincaalcaloidi metabolizzati dal CYP3A4. Si raccomanda uno stretto monitoraggio delle tossicità associate a vincristina, vinblastina o vinorelbina quando somministrato con NIZORAL ® compresse.,
Effetti di altri farmaci su ketoconazolo
Farmaci che influenzano l’assorbimento di ketoconazolo
Soppressori/neutralizzatori dell’acido gastrico
Gli studi hanno dimostrato che l’assorbimento di ketoconazolo èimparato quando la produzione di acido gastrico è diminuita. Sono state riportate ridotte concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo quando le compresse di NIZORAL® sono state somministrate con antiacidi, antimuscarinici, istamina H2-bloccanti, inibitori della protonpump (omeprazolo, lansoprazolo) e sucralfato. (SeeDRUG INTERAZIONI (generale) sezione.,)
Farmaci che sono stati mostrati o si prevede di ridurre significativamente l’esposizione sistemica a ketoconazolo
La co-somministrazione di ketoconazolo con potenti induttori del CYP3A4enzyme non è raccomandata.
Carbamazepina
La somministrazione concomitante di compresse di ketoconazolo concarbamazepina può alterare il metabolismo di uno o entrambi i farmaci. Si raccomanda un monitoraggio ravvicinato sia per le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina che per la riduzione dell ‘ efficacia del chetoconazolo.,
Nevirapina
Ketoconazolo L ‘ AUC e la Cmax sono diminuite di una mediana del 63% e del 40%, rispettivamente, nei pazienti con infezione da HIV ai quali è stata somministrata nevirapina 200 mg una volta al giorno per due settimane insieme a ketoconazolo 400 mg al giorno. La somministrazione concomitante di compresse NIZORAL® e nevirapina non èconsigliato.
Fenitoina
La somministrazione concomitante di ketoconazolo con fenitoinapuò alterare il metabolismo di uno o entrambi i farmaci. Si raccomanda uno stretto monitoraggio per entrambiconcentrazioni plasmatiche di fenitoina e ridotta efficacia delle compresse di NIZORAL®.,
Rifampicina, rifabutina, isoniazide
La somministrazione concomitante di rifampicina e rifabutina con compresse di chetoconazolo riduce le concentrazioni ematiche di quest’ultimo. INH (isoniazide) è stato anche segnalato per influenzare negativamente le concentrazioni di ketoconazolo.Questi farmaci antitubercolari non devono essere somministrati in concomitanza con le compresse di NIZORAL®.
Farmaci che aumentano significativamente l’esposizione sistemica a ketoconazolo
Ritonavir
La somministrazione concomitante di ritonavir con ketoconazoletablets aumenta ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità orale dicetoconazolo., Pertanto, quando ritonavir deve essere somministrato in concomitanza, non devono essere utilizzate dosi superiori ( > 200 mg/die) di compresse di NIZORAL®.
Altre interazioni farmacologiche
Alcol
Sono stati riportati rari casi di reazione simile al disulfiram all’alcol. Queste esperienze sono statecaratterizzate da vampate di calore, eruzioni cutanee, edema periferico, nausea e mal di testa.I sintomi si sono risolti in poche ore.,
Loratadina
Dopo la co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo orale due volte al giorno e una dose di 20 mg di loratadina a 11 soggetti, l’AUC e la Cmax della loratadina sono state in media del 302% (±142 S. D.) e del 251% (±68 S. D.), rispettivamente, di quelle ottenute dopo cotrattamento con placebo. La AUC e la Cmax di descarboetossiloratadina, un metabolita attivo, erano in media rispettivamente del 155% (±27 D. S.) e del 141% (±35 D. S.). Tuttavia, nessun cambiamento correlato è stato notato nel QTc sull’ECG prelevato a 2, 6 e 24 ore dopo la somministrazione., Inoltre, non ci sono state differenze clinicamente significative in eventi avversi quando la loratadina è stata somministrata con o senza ketoconazolo.