Disorders
Muscarinic acetylcoline receptors (mAChRs) are involved in regulating many fundamental central and peripheral functions. Poiché la segnalazione anormale di mAChR è stata implicata in numerose condizioni fisiopatologiche Levine et al (1999), Levine et al (2001), chiarendo i ruoli fisiologici e fisiopatologici dei singoli sottotipi di mAChR è di notevole interesse terapeutico., Le complicazioni nello studio di tali ruoli fisiopatologici si verificano a causa della mancanza di ligandi che possono bloccare o attivare specifici sottotipi di mAChR con un alto grado di selettività Wess (1996), Caulfield e Birdsall (1998). Inoltre, la maggior parte degli organi o dei tessuti esprime più MACHR, complicando ulteriormente l’interpretazione dei dati sperimentali ottenuti con ligandi muscarinici.
Disturbi del sistema nervoso centrale
La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa che porta alla perdita di memoria, al cambiamento di personalità e alla demenza., Una perdita di acetilcolina proencefalo (ACh) è una lesione neurochimica precoce della malattia e la dimensione della perdita è correlata al declino cognitivo. Questa osservazione, e il fatto che gli antagonisti muscarinici causano disturbi della memoria negli animali e negli esseri umani, ha portato all’idea che un agonista muscarinico potrebbe migliorare i deficit cognitivi. I cinque sottotipi del recettore muscarinico si trovano in tutta la periferia e il SNC; tuttavia, il sottotipo principale trovato nel proencefalo è il M1., Il trattamento della malattia di Alzheimer è progredito dalla fine degli anni ‘ 70 ad una strategia di sostituzione del trasmettitore, basata sulla conoscenza di un deficit significativo nel contenuto di acetilcolina in strutture come il Nucleo Basalis di Meynert, l’ippocampo e le aree corticali associative. Questo deficit è associato a una grave riduzione dell’attività della colina acetil-transferasi e al relativo risparmio dei recettori muscarinici post-sinaptici (M1) Levey (1996)., Il recettore muscarinico M1 è stato mirato alla scoperta di terapie per la malattia di Alzheimer e diverse aziende hanno sviluppato agonisti M1-selettivi Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Molti composti potenti sono usciti da questi programmi e diversi hanno dimostrato di migliorare la cognizione negli animali Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) e negli esseri umani Bodick et al (1997)., Tuttavia, molti dei composti hanno anche prodotto classici effetti collaterali muscarinici, come sudorazione, nausea e diarrea Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Test in vitro hanno dimostrato che questi composti attivano anche i sottotipi dei recettori muscarinici M2, M3, M4 e M5 a diversi gradi Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Sebbene la ricerca di agonisti selettivi M1 non abbia avuto molto successo (probabilmente perché la regione di legame del recettore è altamente conservata tra i sottotipi del recettore), ci sono alcuni composti sotto indagine clinica.
Disturbi periferici
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia caratterizzata da una progressiva limitazione del flusso d’aria insieme a cambiamenti nella compliance polmonare e nel rinculo elastico che si manifestano con iperinflazione Rodarte et al (1999)., La BPCO e l’asma sono associati ad un aumento dell’attività vagale polmonare Friggitrice e Jacoby (1998), Jacoby e Friggitrice (2001). Le inalazioni di allergeni stimolano le terminazioni nervose sensoriali (recettori irritanti) che si trovano sotto l’epitelio delle vie aeree. La stimolazione di questi recettori irritanti induce i nervi parasimpatici a rilasciare acetilcolina (ACh). Quando l’acetilcolina si lega ai recettori muscarinici M3 sulla muscolatura liscia delle vie aeree, viene avviata una serie di eventi che si traduce in un aumento del calcio intracellulare (Ca++) e della contrazione della muscolatura liscia (broncocostrizione o broncospasmo)., Coerentemente con questi risultati, gli antagonisti muscarinici del sottotipo M3 come ipratropio o tiotropio sono farmaci efficaci per il trattamento della BPCO e di alcune forme di asma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Pertanto, determinare i ruoli precisi dei singoli sottotipi di mAChR nella funzione polmonare è di notevole interesse terapeutico.
La malattia diverticolare è un disturbo della motilità e della struttura della parete intestinale., Specifici risultati clinici, fisiologici e farmacologici hanno suggerito che un’anomalia nell’attività colinergica nella muscolatura liscia è importante nella forma non complicata della malattia. Golder e altri Golder et al (2003) hanno descritto la ridotta attività della colina acetiltransferasi della muscolatura liscia, l’up-regolazione dei recettori M3 e l’aumento della sensibilità in vitro all’acetilcolina nel colon sigmoideo dei pazienti con diverticolosi., L’up-regolazione dei recettori M3 della muscolatura liscia potrebbe spiegare specifiche anomalie cliniche, fisiologiche e farmacologiche associate alla malattia diverticolare.
La causa della sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è sconosciuta. Può seguire gastroenterite ed essere associato ad una flora intestinale anormale e con intolleranza alimentare. IBS è caratterizzato da una combinazione di dolore addominale e alterata funzione intestinale. Ci sono molte cause possibili. Ad esempio, ci può essere un disturbo nel movimento muscolare dell’intestino o una tolleranza inferiore per lo stretching e il movimento dell’intestino., Non vi è alcuna anomalia nella struttura dell’intestino. Diversi agenti in grado di modulare la motilità o la sensibilità sono attualmente in fase di studio. Potenziali farmaci nel trattamento dell’IBS predominante nella diarrea sono gli antagonisti più selettivi del recettore M3 (ad esempio zamifenacina, darifenacina) Callaham (2002).