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SOPRA: © istock.com, martin barraud

Come vanno le siccità, quello che affligge il panorama di sviluppo di farmaco antidepressivo per gli ultimi decenni è stato degno di nota. Dall’avvento degli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina negli anni ’80 e’ 90, c’è stata una carenza di nuove terapie farmacologiche per i disturbi dell’umore, afferma la psichiatra Samantha Meltzer-Brody, direttore del programma di psichiatria perinatale dell’Università della Carolina del Nord., “Gli stessi farmaci in gran parte che c’erano quando sono andato a scuola di medicina molto tempo fa erano ancora quelli che abbiamo usato.”

Dato questo stato di cose, Meltzer-Brody dice di aver avuto la” più modesta ” delle aspettative qualche anno fa quando è stata coinvolta nel primo studio clinico testando un nuovo farmaco, SAGE-547, per la depressione postpartum. Sviluppato da Sage Therapeutics con sede in Massachusetts, SAGE-547 è una soluzione di allopregnanolone, un metabolita neuroattivo del progesterone dell’ormone sessuale, che svolge ruoli chiave nel sistema riproduttivo femminile.,

Livelli di progesterone e allopregnanolone picco durante il terzo trimestre di gravidanza, poi crash subito dopo il parto. I dati preclinici hanno suggerito che il calo di allopregnanolone potrebbe essere un fattore scatenante per la depressione postpartum in alcune donne. Lo studio finanziato dall’azienda ha coinvolto la somministrazione di SAGE-547 a una manciata di pazienti con depressione postpartum come infusione endovenosa per 48 ore.

La risposta nel primo paziente trattato con SAGE-547 è stata drammatica., Dall’essere ritirata e depressa senza appetito prima del trattamento, ha iniziato a sorridere, parlare, mangiare e interagire, dice Meltzer-Brody. “Dopo quel primo paziente, abbiamo pensato che sia un diamine di un placebo o forse c’è un segnale.”Altri tre pazienti sono stati trattati, con risultati simili. Conosciuto con il nome generico brexanolone, il farmaco ha accelerato attraverso le prove di fase 2 e fase 3 prima di essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense il 19 marzo.

Ora commercializzata da Sage Therapeutics come Zulresso, la terapia è l’avanguardia di una nuova ondata di antidepressivi., Anche se il percorso di mercato non è stato semplice per tutti i candidati di droga, questi trattamenti sono noti per essere ad azione rapida ed efficace, e hanno meno effetti collaterali rispetto alle terapie precedenti. Questi miglioramenti si riflettono nel prezzo: il primo di questi nuovi antidepressivi a raggiungere il mercato—Spravato (esketamina) di Zulresso e Janssen Pharmaceuticals, approvato solo due settimane prima per il disturbo depressivo maggiore—costa fino a decine di migliaia di dollari per un ciclo di trattamento.,

Ma ciò che distingue davvero questi nuovi farmaci per il trattamento della depressione è l’approccio “circuit-driven” al loro sviluppo, afferma Jim Doherty, Chief Research officer di Sage Therapeutics. Un focus di ricerca sulle neuroscienze di base ha ampliato la comprensione di come diversi circuiti neurali sono coinvolti nella funzione cerebrale—e come indirizzare quei circuiti terapeuticamente. ” Lo scopo del cervello è come una rete di comunicazione”, dice Doherty., Invece di pensare solo in termini di molecole e recettori di farmaci candidati, “cerchiamo di pensare il più possibile a quel livello per capire quali saranno le conseguenze a livello di circuito delle nostre molecole.”

Una migliore comprensione della depressione

Per molto tempo, gli unici trattamenti disponibili per la depressione erano due classi di antidepressivi noti come triciclici e inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), entrambi scoperti negli 1950., Passarono tre decenni prima che emergesse una nuova classe: gli SSRI, con il primo farmaco Prozac (fluoxetina) lanciato sul mercato dal gigante farmaceutico Eli Lilly nel 1988. (Vedi cronologia a pagina 65.) Ancora gli antidepressivi più ampiamente prescritti nel mondo, gli SSRI sono pensati per influenzare l’umore aumentando i livelli del neurotrasmettitore serotonina nelle sinapsi del cervello. Ma il loro esatto meccanismo d’azione è sconosciuto. Sono anche inefficaci per molte persone, e anche quando aiutano, possono richiedere settimane o addirittura mesi per alleviare i sintomi dei pazienti., I ricercatori hanno iniziato a chiedere se gli approcci allo sviluppo di antidepressivi basati su neuroscienze più recenti potrebbero rivelarsi più efficaci.

“La cosa eccitante per un clinico-ricercatore come me è essere in grado di vedere che il campo si sta allargando nella comprensione di ciò che sta creando depressione”, afferma Jayashri Kulkarni, psichiatra e direttore del Monash Alfred Psychiatry Research Centre di Melbourne, Australia, che è coinvolto in uno studio clinico sull’esketamina finanziato da Janssen., “La mossa negli ultimi dieci anni è stata quella di esaminare le cause della depressione in termini di chimica cerebrale e circuiti cerebrali o fisiologia cerebrale, e quando lo fai, in realtà esci con alcune opzioni che sono davvero buone” come potenziali obiettivi per i farmaci antidepressivi.

Brexanolone, ad esempio, è il prodotto della ricerca su come modulare la funzione dei recettori dell’acido gamma-aminobutirrico di tipo A (GABAA) del cervello, che normalmente interagiscono con allopregnanolone e altri ormoni neuroattivi., Il farmaco ha iniziato la vita come terapia per l’epilessia, ma Sage ha presto realizzato il suo potenziale per il trattamento della depressione postpartum.

L’esketamina, nel frattempo, è una di un’altra nuova classe di antidepressivi, basata su un farmaco che è stato in uso clinico per mezzo secolo. La ketamina anestetica e antidolorifica generale è una delle medicine essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità per la sua sicurezza ed efficacia sia negli adulti che nei bambini., Un paio di decenni fa, con la crescente consapevolezza del ruolo che il neurotrasmettitore glutammato e le sue interazioni con la N-metil-D-aspartato (NMDA) recettore giocare in disturbi dell’umore, i ricercatori hanno cominciato a indagare se la ketamina, che blocca il recettore NMDA, potrebbe anche essere efficace nel trattamento della depressione.

Dopo quel primo paziente, abbiamo pensato che fosse un diamine di un placebo o forse c’è un segnale.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

Il primo studio clinico sulla ketamina per la depressione, pubblicato nel 2000, ha riscontrato un miglioramento significativo e rapido dei sintomi della depressione in sette individui con depressione maggiore. Un secondo studio crossover randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco nel 2006 ha confermato i benefici e ha dimostrato che potevano essere consegnati entro sole due ore da un’infusione endovenosa, sulla base di questionari per i pazienti., “Non hai un paziente suicida seduto per settimane o mesi cercando di vedere se il prossimo farmaco funzionerà davvero”, dice lo psichiatra e neuroscienziato Ronald Duman, direttore delle strutture di ricerca Abraham Ribicoff presso la Yale University School of Medicine che ricerca la ketamina ma non è stato coinvolto nello studio 2006.

Da quando la ricerca è stata pubblicata, l’interesse è aumentato nello sviluppo di nuove terapie a base di ketamina per la depressione, e l’esketamina è il primo prodotto derivato dalla ketamina sul mercato., È l’s-enantiomero della ketamina-una delle due molecole di immagine speculare che insieme compongono la ketamina-e viene somministrato in una formulazione spray nasale. Il farmaco è stato approvato dalla FDA lo scorso marzo come terapia aggiuntiva per la depressione maggiore resistente al trattamento, ma non senza alcune polemiche. ” La FDA ha dato a Janssen un po ‘di flessibilità”, afferma Todd Gould, neurofarmacologo presso la University of Maryland School of Medicine. “Hanno incontrato solo il loro risultato primario in uno dei tre studi acuti.,”

Un ciclo tipico di esketamina prevede quattro settimane di trattamenti bisettimanali, seguiti da dosi di mantenimento una volta ogni una o due settimane nei pazienti che rispondono, continuando fino a nove mesi in base al giudizio clinico. La scelta del parto nasale è stata deliberata, afferma Ella Daly, responsabile dell’area terapeutica per l’umore negli affari scientifici statunitensi di Janssen. “A differenza della formulazione endovenosa, la via intranasale non è invasiva, abbiamo ritenuto che faciliterebbe l’accesso e la somministrazione ambulatoriale”, afferma Daly.,

Tuttavia, poiché l’esketamina, come la ketamina, può avere effetti collaterali cognitivi, dissociativi e persino psichedelici, lo spray nasale deve essere somministrato in un ambiente medico supervisionato e il paziente deve rimanere in clinica per almeno due ore dopo la somministrazione. “Generalmente, però, con dosaggi ripetuti, quindi vediamo che la riduzione e l’essere meno significativi”, dice Daly.

Né l’esketamina né il brexanolone sono economici., Il prezzo di listino per Spravato è 5 590-8 885 per sessione di trattamento, o fino a più di $30.000 per ben nove mesi di trattamento al dosaggio massimo, mentre una sola volta, 60 ore di infusione endovenosa di Zulresso costa circa $34.000. Ma il loro successo ha attirato l’attenzione dell’industria farmaceutica, che si era allontanata dallo sviluppo di farmaci psichiatrici a causa delle sfide nel tradurre i risultati degli animali negli esseri umani, afferma Duman, che ha ricevuto commissioni e sovvenzioni da Johnson & Johnson, la società madre di Janssen., “C’è un interesse molto rinnovato ora a causa di ketamina e Spravato”, dice. “Questo aiuterà a riportare big pharma al tavolo.”

Altri nuovi antidepressivi all’orizzonte

Il gemello specchio di esketamina, l’r-enantiomero della ketamina, viene anche studiato come potenziale molecola terapeutica. ” I dati preclinici del nostro laboratorio e di altri laboratori indicano che la r-ketamina è l’antidepressivo più potente, che rimane da testare negli esseri umani”, afferma Gould., Mentre l’s-enantiomero è un antagonista più potente del recettore NMDA, Gould dice che non si traduce necessariamente in effetti antidepressivi più forti.

Gould e altri sono anche interessati ai metaboliti che derivano dalla rottura della ketamina nel corpo, dopo che la ricerca sugli animali ha scoperto che i metaboliti della ketamina non erano solo necessari per i suoi effetti antidepressivi ma potevano, da soli, indurre risposte simili alla ketamina., Uno di questi metaboliti, noto come (2R, 6R)-idrossinorketamina e brevettato da Gould e altri, sta per iniziare gli studi clinici di fase 1 finanziati dal National Institutes of Health.,

A dosaggi per alleviare la depressione-come i sintomi negli animali, il composto “da non bloccare il recettore NMDA, non produce effetti collaterali di ketamina, e non sembra avere il potenziale di dipendenza o di abuso”, dice il farmacologo clinico Carlos Zarate, capo della sezione di Neurobiologia e Trattamento di Disturbi dell’Umore presso l’Istituto Nazionale di Salute Mentale che, con i colleghi, anche i brevetti per la chetamina e dei suoi metaboliti per il trattamento di disturbi dell’umore.,

Zarate ritiene che i farmaci a base di ketamina abbiano un grande potenziale, specialmente se il potenziale di abuso e gli effetti collaterali dissociativi sono ridotti. ” Quello che sappiamo è che la ketamina, almeno nella nostra ricerca, sembra avere effetti terapeutici più ampi, chiamati effetti pan-terapeutici”, afferma Zarate. “Sembra funzionare molto bene in ansia, sintomi, anedonia o mancanza di piacere, pensiero suicida, e in effetti a volte anche in persone che hanno fallito la terapia elettroconvulsiva.,”

La conduttura di sviluppo della droga per i trattamenti che, come brexanolone, mira al sistema del ricevitore di GABA può anche aprirsi. Sage Therapeutics sta iniziando le prove di fase 3 di un altro modulatore del recettore GABAA, chiamato SAGE-217, per gli adulti con disturbo depressivo maggiore. Un recente studio di fase 2 controllato con placebo ha dimostrato che il composto ha ottenuto miglioramenti significativi nei sintomi depressivi, senza importanti segnali di sicurezza. ” Quella molecola è stata progettata per avere la stessa farmacologia di Zulresso ma per avere un profilo farmacocinetico orale una volta al giorno”, dice Doherty., L’azienda ha anche altri farmaci in fase di sviluppo iniziale che mirano allo stesso sistema di recettori NMDA della ketamina.

Non è stato tutto liscio. La società farmaceutica Allergan ha avuto un fallimento di alto profilo di tre studi clinici di fase 3 controllati con placebo del suo farmaco rapastinel mirato al recettore NMDA, che non ha soddisfatto l’endpoint primario di prevenzione delle ricadute della depressione maggiore., E sia gli studi di fase 3 di brexanolone che di esketamina hanno rilevato alti tassi di risposta al placebo, una caratteristica comune degli studi in fase avanzata nella depressione che può rendere difficile dimostrare che un trattamento sta raggiungendo un beneficio clinico.

Nel caso di esketamina, uno dei suoi studi di fase 3, condotto in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con depressione resistente al trattamento, non ha mostrato un’efficacia statisticamente significativa rispetto al placebo., “È giusto dire che gli studi nella popolazione anziana in depressione sono più impegnativi perché i tassi di risposta in genere sono più bassi”, afferma Daly. Questo studio ha anche utilizzato una dose iniziale più bassa, osserva, aggiungendo che una popolazione più anziana potrebbe aver bisogno di una maggiore durata del trattamento per mostrare beneficio.

Nonostante le battute d’arresto, c’è un accordo generale sul fatto che il paesaggio antidepressivo sta subendo un profondo cambiamento in meglio., ” Sarà la nuova norma, in quanto i trattamenti di prossima generazione saranno necessari per avere un rapido inizio di azione a meno che non siano speciali o unici in qualche altra proprietà terapeutica”, afferma Zarate. “Immaginate, per ogni episodio di depressione si interviene molto presto, si potrebbe ridurre in modo significativo la quantità di tempo i nostri pazienti trascorrono in depressione, non in grado di funzionare, hanno scarsa qualità della vita, e sono a rischio di suicidio.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.