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Per un’ora al giorno, cinque giorni alla settimana, i topi nel laboratorio di fisiologia di Hiroshi Maejima all’Università di Hokkaido a Sapporo, in Giappone, hanno colpito il tapis roulant. L’obiettivo del ricercatore di avere gli animali seguono la routine di esercizio non è quello di misurare la loro massa muscolare o la resistenza. Vuole sapere come l’esercizio influisce sul loro cervello.
I ricercatori hanno da tempo riconosciuto che l’esercizio affina alcune abilità cognitive., Infatti, Maejima ei suoi colleghi hanno scoperto che l’attività fisica regolare migliora la capacità dei topi di distinguere nuovi oggetti da quelli che hanno visto prima. Negli ultimi 20 anni, i ricercatori hanno iniziato ad arrivare alla radice di questi benefici, con studi che indicano aumenti del volume dell’ippocampo, sviluppo di nuovi neuroni e infiltrazione dei vasi sanguigni nel cervello. Ora, Maejima e gli altri stanno iniziando a casa in sui meccanismi epigenetici che guidano i cambiamenti neurologici causati da attività fisica.,
In ottobre, il team di Maejima ha riferito che il cervello dei roditori che correvano aveva una maggiore acetilazione dell’istone normale nell’ippocampo, la regione del cervello considerata la sede dell’apprendimento e della memoria.1 I segni epigenetici hanno determinato una maggiore espressione di Bdnf, il gene per il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Sostenendo la crescita e la maturazione di nuove cellule nervose, si pensa che BDNF promuova la salute del cervello e che livelli più elevati di esso siano correlati a migliori prestazioni cognitive nei topi e negli esseri umani.
Con una ricchezza di dati sui benefici del lavoro che emergono dagli studi sugli animali e sull’uomo, i medici hanno iniziato a prescrivere esercizi a pazienti con malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer, così come a persone con altri disturbi cerebrali, dall’epilessia all’ansia. Sono in corso molti studi clinici di interventi di esercizio per malattie neurodegenerative, depressione e persino invecchiamento. Risultati promettenti potrebbero rafforzare l’uso dell’esercizio come neuroterapia.,
“Nessuno crede che l’esercizio fisico sarà una pallottola magica”, afferma Kirk Erickson, psicologo cognitivo dell’Università di Pittsburgh. “Ma questo non significa che non dovremmo farlo.,”
Il corpo-cervello di connessione
alla fine del 1990, l’allora titolare di assegno di ricerca Henriette van Praag e altri membri di Rusty Gage laboratorio presso il Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, sono stati affascinati con le recenti scoperte dal gruppo che mostra che i topi in cui la gabbia era giocattoli e l’esecuzione di ruote sviluppato più nuovi neuroni nell’ippocampo, una zona del cervello importante per la memoria e l’apprendimento, rispetto ai topi che vivono in meno stimolante di custodie.
Vedi “Giocattoli da laboratorio”
Van Praag voleva identificare quale elemento di ambienti arricchiti avesse la maggiore influenza sul cervello., Aveva alcuni topi imparare a nuotare in un labirinto d’acqua, mentre altri nuotavano in acque libere, corse su una ruota in esecuzione, o interagito con molti altri topi. Dopo 12 giorni, lo sviluppo di nuovi neuroni era maggiore nel gruppo di topi che correvano: avevano il doppio del numero di nuovi neuroni come topi nel labirinto o nell’acqua.2
In uno studio di follow-up pubblicato pochi mesi dopo, van Praag ei suoi colleghi hanno dimostrato che la neurogenesi scatenata dalla corsa sulla ruota correlata con la capacità dei topi di ricordare la posizione di una piattaforma nascosta in un serbatoio d’acqua., Il cervello dei topi che correvano aveva anche una maggiore riorganizzazione delle connessioni sinaptiche rispetto a quelle dei topi che non correvano, suggerendo che l’esercizio influenza la plasticità.3 ” L’intera linea di ricerca sull’esercizio fisico e la neurogenesi è cresciuta da lì”, afferma van Praag, che ha iniziato a fare jogging regolarmente dopo aver visto i risultati.
Negli ultimi due decenni, i ricercatori hanno identificato molti meccanismi molecolari alla base dell’influenza dell’esercizio sulla cognizione., L’esercizio fisico, gli studi hanno dimostrato, porta al rilascio di proteine e altre molecole dal tessuto muscolare, grasso e fegato che possono influenzare i livelli di BDNF e altri agenti che stimolano la neurogenesi, accelerano la maturazione dei nuovi neuroni, promuovono la vascolarizzazione cerebrale e persino aumentano il volume dell’ippocampo negli esseri umani.
Effetti dell’esercizio
L’attività fisica aumenta il volume dell’ippocampo cerebrale e migliora l’apprendimento e la memoria nei topi e negli esseri umani. Studi sui topi hanno collegato questi effetti alla crescita e alla maturazione di nuovi neuroni., Ora, i ricercatori stanno cominciando a svelare i meccanismi molecolari che collegano l’esercizio a questi benefici cognitivi.
FATTORE NEUROTROFICO DERIVATO DAL CERVELLO
L’esercizio fisico influenza i livelli di neurotrofine, proteine che promuovono la proliferazione dei neuroni e supportano la loro funzione. L’attività fisica migliora la demetilazione del DNA nella regione promotrice del gene Bdnf, aumentando l’espressione del fattore di segnalazione che aumenta la neurogenesi., Inoltre, l’acetilazione dell’istone sembra allentare la cromatina per sostenere la trascrizione di Bdnf.
SEGNALI DEL SANGUE
L’esercizio porta alla secrezione di molecole da parte delle cellule muscolari e adipose che influenzano i livelli dei fattori di crescita nel cervello, influenzando la forma e la funzione dell’ippocampo accelerando la crescita di nuovi neuroni e aumentando il volume della regione del cervello.
SPERMA
Nello sperma di topi maschi che esercitano, aumenta l’abbondanza di alcuni microRNA associati all’apprendimento e alla memoria., La prole dei topi mostra lievi vantaggi cognitivi rispetto alla prole di topi sedentari.
La domanda divenne allora: come questi fattori cambiano l’espressione dei geni nel cervello? Nel 2009, il neuroscienziato Hans Reul dell’Università di Bristol e colleghi hanno pubblicato uno dei primi studi a cercare ampiamente i cambiamenti epigenetici in risposta all’esercizio fisico. Il team ha messo i ratti attraverso una sfida stressante, mettendoli in nuovi ambienti di gabbia o costringendoli a nuotare in un bicchiere d’acqua., Dopo le esperienze stressanti, gli animali che avevano eseguito regolarmente su una ruota avevano livelli più elevati di acetilazione dell’istone attraverso il genoma nelle cellule del giro dentato, una parte dell’ippocampo in cui si verifica la neurogenesi. Gli animali attivi hanno quindi agito meno stressati rispetto alle loro controparti più sedentarie quando riesposti agli ambienti stressanti. I ratti che si esercitavano passavano meno tempo ad esplorare la nuova gabbia o a lottare nell’acqua, dove invece galleggiavano con la testa sopra l’acqua., I risultati suggeriscono che l’acetilazione indotta dalla combinazione di corsa e stress ha aiutato gli animali a far fronte meglio allo stress successivo.4
I cambiamenti epigenetici indotti dall’esercizio “hanno una notevole capacità di regolare la plasticità sinaptica e cognitiva”, afferma Fernando Gomez-Pinilla, neuroscienziato presso l’Università della California, Los Angeles, che ha condotto diversi studi simili.
Dallo studio di Reul, almeno due dozzine di altri hanno riportato acetilazione e altri cambiamenti epigenetici che collegano l’esercizio al cervello nei roditori. Moses Chao, un neurobiologo molecolare presso la New York University School of Medicine, e colleghi hanno recentemente scoperto che i topi che correvano frequentemente su ruote avevano livelli più elevati di BDNF e di un chetone che è un sottoprodotto del metabolismo dei grassi rilasciato dal fegato. Iniettare il chetone nel cervello di topi che non hanno funzionato ha contribuito a inibire le deacetilasi dell’istone e ad aumentare l’espressione di Bdnf nell’ippocampo., La scoperta mostra come le molecole possono viaggiare attraverso il sangue, attraversare la barriera emato-encefalica e attivare o inibire i marcatori epigenetici nel cervello.5
Mentre alcuni ricercatori sondano la connessione epigenetica tra esercizio e abilità cognitive, altri continuano a svelare collegamenti precedentemente sconosciuti. Nel 2016, ad esempio, van Praag, ora al Florida Atlantic University Brain Institute, e colleghi hanno scoperto che una proteina chiamata catepsina B, che viene secreta dalle cellule muscolari durante l’attività fisica, era necessaria per l’esercizio per stimolare la neurogenesi nei topi., Nelle colture tissutali di cellule progenitrici neurali dell’ippocampo adulto, la catepsina B ha potenziato l’espressione di Bdnf e i livelli della sua proteina e ha migliorato l’espressione di un gene chiamato doublecortina (DCX), che codifica una proteina necessaria per la migrazione neurale. I topi knockout della catepsina B non hanno avuto cambiamenti nella neurogenesi dopo l’esercizio.
Nessuno crede che l’esercizio sarà una pallottola magica. Ma questo non significa che non dovremmo farlo.,
—Kirk Erickson, Università di Pittsburgh
Il team di Van Praag ha anche scoperto che i primati non umani e gli esseri umani che correvano su tapis roulant avevano elevati livelli sierici di catepsina B dopo l’esercizio. Dopo quattro mesi di corsa sul tapis roulant tre giorni alla settimana per 45 minuti o più, i partecipanti hanno disegnato immagini più accurate dalla memoria rispetto all’inizio dello studio, prima di iniziare l’allenamento.,6
Una manciata di gruppi di ricerca hanno ora iniziato a cercare dolorosamente altre molecole rilasciate durante l’esercizio fisico che potrebbero migliorare l’attività di Bdnf e altri geni che potenziano il cervello, dice van Praag, e sta diventando chiaro che ciò che sta accadendo nel corpo colpisce il cervello. “Non ci pensiamo quanto dovremmo.”
Azione di guarigione
Dal 1980, gli studi sugli esseri umani hanno indicato un legame tra esercizio fisico e guadagni nelle prestazioni cognitive. Comprendere questa relazione è di particolare importanza per i pazienti con malattie neurologiche., La neuroscienziata della University of Southern California Giselle Petzinger ha trattato pazienti con malattia di Parkinson per decenni e ha osservato che coloro che esercitano possono migliorare il loro equilibrio e l’andatura. Tale osservazione ha lasciato intendere che il cervello mantiene una certa plasticità dopo che i sintomi della malattia si sono manifestati, dice, con connessioni neurali che si formano per supportare i guadagni nelle capacità motorie.
Alcuni anni fa, Petzinger e i suoi colleghi hanno iniziato a studiare un modello murino della malattia di Parkinson., Il team ha scoperto che i topi attivi avevano più recettori della dopamina nei gangli della base, un gruppo di strutture neuronali importanti per il movimento, l’apprendimento e le emozioni.I livelli 7 dei recettori della dopamina sono correlati alla plasticità cerebrale e la perdita del recettore della dopamina è uno dei segni distintivi della malattia di Parkinson. Usando un antagonista della dopamina come tracciante radioattivo, il team ha scoperto che i pazienti che hanno camminato su un tapis roulant tre volte alla settimana per otto settimane hanno aumentato il numero di recettori della dopamina nei gangli della base.,8
Paying it forward
Già negli 1990, gli studi hanno iniziato a mostrare collegamenti indiretti tra l’attività fisica delle donne in gravidanza e il cervello dei loro bambini in gestazione. Ad esempio, uno studio del 1996 ha dimostrato che all’età di cinque anni, i figli di mamme che si esercitavano regolarmente durante la gravidanza si comportavano meglio con test di intelligenza generale e abilità linguistiche orali rispetto ai bambini le cui madri non avevano esercitato molto (J Pediatrics, 129:856-63). E la ricerca che sostiene questa associazione continua ad accumularsi., In 2016, ad esempio, uno studio ha dimostrato che i ragazzi nati da madri fisicamente attive avevano punteggi più alti nei test di matematica e lingua rispetto ai ragazzi di mamme sedentarie (J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414-20).
Gli scienziati hanno a lungo ipotizzato che i cambiamenti indotti dall’esercizio alla prole siano di natura epigenetica e recenti ricerche stanno iniziando a supportare tale ipotesi. Un gruppo ha riferito in 2015 che tre mesi di esercizio fisico hanno cambiato i modelli di metilazione del DNA dello sperma dei giovani uomini., Le modifiche si sono verificate nei geni associati alla schizofrenia, al morbo di Parkinson e ad altri disturbi cerebrali (Epigenomica, doi: 10.2217/epi.15.29).
Vedi “Ghosts in the Genome”
Per indagare ulteriormente i cambiamenti indotti dall’esercizio nell’espressione genica, Anthony Hannan del Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Victoria, in Australia, e colleghi hanno studiato lo sperma di topi che correvano su ruote o eseguivano altre attività fisiche. Il team ha dimostrato che l’esercizio ha stimolato i cambiamenti nei livelli di espressione di diversi piccoli RNA nelle cellule germinali di topi maschi., È noto che i piccoli RNA confezionati in gameti possono influenzare il metabolismo della prole e possibilmente anche l’apprendimento e la memoria. I topi maschi nati da padri con questi cambiamenti nel loro sperma avevano ridotto i livelli di ansia, portando gli autori a concludere che l’esercizio dei genitori può esercitare un effetto transgenerazionale sulla salute emotiva della prole (Transl Psychiat, 7:e1114, 2017).,
All’inizio di quest’anno, André Fischer, un neuropatologo sperimentale presso il Centro tedesco per le malattie neurodegenerative di Gottinga, ei suoi colleghi hanno pubblicato uno degli studi più convincenti che dimostrano che i benefici di un ambiente arricchito sul cervello possono essere passati epigeneticamente dal genitore alla prole. Il team ha messo topi maschi adulti in gabbie con ruote da corsa e altri giocattoli, mentre un gruppo di loro cugini viveva in gabbie senza ruote o giocattoli., Le connessioni sinaptiche sono aumentate nei topi in ambienti arricchiti e il team ha anche visto un aumento delle connessioni nel cervello della prole dei topi attivi, sia maschi che femmine. La prole ha imparato un po ‘più velocemente e ha avuto un richiamo di memoria un po’ migliore rispetto ai topi con genitori allevati in gabbie tradizionali, anche se le differenze non erano statisticamente significative (Cell Rep, 23:P546–54, 2018)., Analizzando lo sperma dei topi genitori, Fischer ei suoi colleghi hanno identificato due microRNA-miR212 e miR132, entrambi associati allo sviluppo dei neuroni—che sembravano influenzare le capacità cognitive della prole dei topi attivi.
Non è ancora chiaro se questi risultati siano traducibili per gli esseri umani, ma Fischer ei suoi colleghi scrivono nel loro studio che i risultati potrebbero essere importanti per la medicina riproduttiva. “L’idea che . . . l’allenamento in età adulta fornisce un beneficio cognitivo non solo all’individuo sottoposto a questa procedura, ma anche alla sua prole è affascinante.,”
Gli studi sul topo di Petzinger hanno anche rivelato altri possibili meccanismi dei benefici dell’esercizio per i pazienti di Parkinson, incluso il mantenimento delle spine dendritiche, le minuscole proiezioni che si diramano dalle cellule nervose per ricevere input elettrici da altri neuroni nelle vicinanze e delle sinapsi lungo queste spine.,9 Questi effetti sembrano modificare la connettività sinaptica all’interno del cervello dei topi e modificare la progressione della malattia degli animali, dice Petzinger, che sta appena concludendo uno studio sull’uso dell’esercizio per indirizzare il deterioramento cognitivo nella malattia di Parkinson.
Esercizio di prescrizione può anche essere utile per i pazienti di Alzheimer o individui a rischio di sviluppare la malattia. Diversi studi dimostrano che l’attività fisica può contrastare l’elevato rischio di sviluppare la malattia tra gli individui portatori dell’allele APOE-ε4—la variante genica più comune legata all’insorgenza tardiva della malattia., E ancora-studi recenti suggeriscono che l’esercizio fisico può combattere il deterioramento del cervello associato alla malattia.
Studiare l’effetto dell’esercizio sul sistema nervoso potrebbe aiutare i ricercatori a identificare la strategia migliore e più efficiente per mantenere la salute del cervello con l’avanzare dell’età.,
—Giselle Petzinger, University of Southern California
Nel 2018, van Praag, insieme con i ricercatori dalla Scuola di medicina di Harvard, MIT, il Massachusetts General Hospital, il Dana-Farber Cancer Institute e del Salk Institute, ha pubblicato un mouse studio che ha trovato che né un farmaco neuroprotettivo né una terapia genica per sovrapproduzione WNT3, una proteina che è stato collegato alla neurogenesi invertito i segni di demenza. Tuttavia, quando ai topi è stato permesso di esercitare, le loro prestazioni cognitive sono migliorate., Quando il team ha combinato il farmaco neuroprotettivo con i trattamenti per sovraesprimere il gene Bdnf nel cervello di topi che non si allenavano, i miglioramenti nelle loro prestazioni cognitive corrispondevano a quelli dei topi a cui era stato dato accesso a una ruota da corsa.10 Il lavoro, van Praag dice, può fornire viali verso il trattamento di pazienti con malattie neurodegenerative che sono troppo fragili per esercitare.
Vedi “I benefici dell’esercizio per la demenza possono essere fatti chimicamente”
Il risultato offre anche supporto per i 58 studi clinici attualmente in corso su esercizio fisico, cognizione e malattia di Alzheimer., Ci sono quasi 100 prove in corso, tra cui Petzinger, che indagano il ruolo dell’esercizio nell’alleviare i sintomi del Parkinson e centinaia di altri che guardano all’esercizio come un intervento contro la depressione. Alcuni ricercatori stanno anche testando gli effetti dell’esercizio sull’invecchiamento.
“Uno stile di vita attivo non trasformerà un cervello di 70 anni in un cervello di 30 anni”, afferma Petzinger. “Ma studiare l’effetto dell’esercizio sul sistema nervoso potrebbe aiutare i ricercatori a identificare la strategia migliore e più efficiente—che si tratti di attività da sola o attività abbinata a farmaci—per mantenere la salute del cervello con l’avanzare dell’età.,”
- H. Maejima et al., “L’esercizio e l’inibizione del recettore GABAA a basso livello modulano l’attività locomotoria e l’espressione di BDNF accompagnata da cambiamenti nella regolazione epigenetica nell’ippocampo”, Neurosci Lett, 685:18-23, 2018.
- H. van Praag et al., “Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentato gyrus,” Nat Neurosci, 2:266-70, 1999.
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