Malattia da siero pediatrica

La malattia da siero è una reazione di ipersensibilità di tipo III mediata dalla deposizione del complesso immunitario con successiva attivazione del complemento. La sindrome classica è causata dall’immunizzazione dell’ospite da parte delle proteine sieriche eterologhe.

Poco dopo la somministrazione della proteina estranea, l’ospite monta una risposta anticorpale specifica per eliminare la sostanza estranea. Gli anticorpi dell’immunoglobulina M (IgM) di solito si sviluppano 7-14 giorni dopo l’immunizzazione con l’antigene., Quando le molecole di antigene e anticorpo sono presenti in rapporti molari approssimativamente uguali (leggero eccesso di antigene), noto come zona di equivalenza, si verificano cross-linking e formazione di reticolo formando complessi immuni intermedi e grandi. Questi sono solitamente eliminati dal sistema mononucleare dei fagociti; tuttavia, questo non è il caso in presenza di un’alta concentrazione di complessi immuni o se il sistema di rimozione non funziona bene.,

Ciò si traduce in una grande massa di aggregati di immunocomplessi depositati in vari tessuti, come la lamina elastica interna delle arterie e nelle regioni perivascolari. Questi complessi immuni depositati nei tessuti attivano i complementi, che portano alla manifestazione clinica della malattia (ad esempio, alterazioni infiammatorie nei glomeruli renali e nella pelle).,

Il cross-linking dell’antigene di molecole di immunoglobuline E (IgE) legate a specifici recettori di superficie cellulare e/o al legame di prodotti di divisione del complemento, come iC3b, ai recettori del complemento (CR3 / CR4) può attivare mastociti e basofili. Ciò si traduce nel rilascio dei mediatori infiammatori, tra cui un’istamina, causando sintomi cutanei (orticaria). Grandi quantità di esposizione all’antigene possono portare alla deposizione diffusa di complessi immuni che fissano il complemento e alla presentazione clinica della malattia da siero.,

Poiché lo sviluppo della malattia da siero dipende dalla capacità dell’ospite di produrre anticorpi contro l’antigene incitante, i pazienti che sono incapaci di produrre anticorpi, come i pazienti con Bruton agammaglobulinemia, non svilupperanno la malattia da siero.

La malattia da siero classica può essere indotta dalla globulina antitimocitaria (ATG), una proteina sierica eterologa generata dall’immunizzazione di cavalli o conigli con tessuto timico umano. Il siero immunitario viene parzialmente purificato attraverso più passaggi, incluso il frazionamento mediante cromatografia a scambio ionico., Tuttavia, l’ATG, così come altre proteine estranee immunosoppressive, come gli anticorpi monoclonali chimerici che consistono in porzioni di anticorpi derivati dall’antigene (Fab) e frammenti cristallizzabili derivati dall’uomo (Fc), sono stati segnalati per essere sufficientemente immunogenici da causare malattia da siero.

Il meccanismo di molti dei farmaci responsabili della reazione simile alla malattia da siero non è ben noto., I farmaci possono agire come apteni che si legano alle proteine portatrici (albumina o altre proteine del siero) che agiscono come antigeni, mentre altri possono creare metaboliti che hanno effetti tossici diretti sulle cellule, portando a reazioni idiosincratiche di tipo ritardato con sintomi simili a quelli della malattia da siero. Cefaclor è stato studiato per questo meccanismo e i suoi metaboliti sono risultati linfotossici.,ase, vaccino pneumococcico

Le cause di malattia da siero–come la malattia sono i seguenti:

• Antibiotici Cefalosporine, ciprofloxacin, griseofulvina, penicillina, sulfamidici, tetracicline, metronidazole e altri

• Altri farmaci Carbamazepina, il bupropione e altri

la malattia da Siero è stato segnalato per sviluppare nel 20-30% dei pazienti che ricevono antisieri per la difterite, scarlattina; tuttavia, la maggior parte delle persone sviluppano la malattia solo con grandi dosi di siero., Allo stesso modo, dosi più elevate di tossina botulinica equina e antisiero anti–veleno di serpente hanno maggiori probabilità di produrre malattia da siero rispetto a dosi più basse.

L’incidenza della malattia da siero dopo antivenom per morsi di serpente sembra essere diminuita dal 44-50% con antivenom G di immunoglobulina G di derivazione equina al 5-7% con Fab immune polivalente ovino approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2000. Una serie di casi prospettici di scorpion envenomations nell’Arizona centrale ha identificato 49 pazienti (57%) con malattia da siero, definita come eruzione cutanea 1-21 giorni dopo l’envenomation., Uno studio retrospettivo sull’uso di antivenom redback spider in Australia ha identificato un’incidenza del 10% di “sintomi coerenti con la malattia da siero.”In questi riferimenti, la definizione di malattia da siero è variabile, spesso definita come rash post trattamento o non definita, il che rende l’incidenza riportata meno affidabile.

Agenti biologici come anticorpi monoclonali chimerici e ATG possono anche causare malattia da siero o reazione simile alla malattia da siero. L’uso di ATG nel trapianto di midollo osseo e nei pazienti con anemia aplastica ha provocato la malattia da siero nel 65-100% dei riceventi., Infliximab, un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano contro il fattore di necrosi tumorale (TNF) – α, ha anche dimostrato di produrre malattia da siero. Come riportato in uno studio clinico sulla malattia di Crohn che ha valutato Infliximab in un Nuovo regime di trattamento a lungo termine I (ACCENT I), 14 (2%) dei 573 pazienti hanno sviluppato malattia da siero dopo aver ricevuto infliximab come trattamento di mantenimento. Studi di follow-up riguardanti l’uso di infliximab con malattia infiammatoria intestinale hanno riportato una successiva incidenza di reazione simile alla malattia da siero pari allo 0,7-4%.,

Rituximab è un altro anticorpo monoclonale chimerico murino / umano ed è diretto a CD20 espresso sulla superficie cellulare delle cellule B. In 2 studi che hanno usato rituximab per trattare la porpora trombocitopenica immunitaria (ITP) nei bambini, le incidenze di malattia da siero sono state 3 (12,5%) su 24 bambini e 2 (5,6%) su 36 bambini. Altre recensioni hanno dimostrato che la malattia da siero non è limitata nel trattamento di ITP; anche le persone che usano rituximab per le malattie autoimmuni sono a rischio., È stata anche riportata malattia da siero dopo somministrazione di rituximab in pazienti con artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico. Alcune segnalazioni di malattia da siero o reazione simile alla malattia da siero lo descrivono in associazione con un elevato anticorpo anticimerico umano (HACA) dopo la somministrazione di rituximab.

L’anticorpo umanizzato contiene una porzione di legame anticorpale di origine murina integrata negli anticorpi umani mediante tecnologia dell’acido desossiribonucleico ricombinante (DNA)., L’anticorpo monoclonale umanizzato natalizumab (Tysabri) è un’opzione terapeutica per il trattamento di forme recidivanti di sclerosi multipla. Natalizumab è diretto all’integrina α4, tra cui α4 ß1 e α4 ß7. In uno studio, una reazione di infusione ritardata con febbre, mal di testa, artralgia, edema e linfoadenopatia simile alla malattia da siero si è verificata in 4 (10%) dei 40 pazienti, 2 dei quali erano positivi agli anticorpi antinatalizumab e 2 dei quali non lo erano.,

Un caso clinico ha dettagliato una reazione grave simile alla malattia da siero in un individuo di 67 anni dopo l’uso di omalizumab (Xolair), un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca le IgE per la gestione dell’asma.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano contro il TNF–α. In uno studio retrospettivo sull’uso di adalimumab per la terapia di mantenimento nella malattia di Crohn, è stato riportato un 1 (1,6%) su 61 casi di reazione di tipo malattia da siero.,

La malattia da siero è stata descritta in un caso clinico di un bambino di età compresa tra 9 mesi dopo il trattamento con immunoglobulina endovenosa (IVIg) per la malattia di Kawasaki. Un maschio di 16 anni ha sviluppato una sindrome simile alla malattia da siero dopo essere stato trattato con immunoglobulina M-immunoglobulina policlonale arricchita per la leucemia mieloide acuta.

La sorveglianza Postlicensure safety surveillance for pneumococcal vaccine ha identificato 6 casi di malattia da siero dopo somministrazione del vaccino tra il 2000 e il 2002, con un’incidenza di circa 1,9 su 1 milione, sebbene non sia possibile verificarne il nesso di causalità., Un caso clinico ha descritto una grave malattia da siero in un adulto dopo l’immunizzazione con il vaccino influenzale H1N1.

Come accennato in precedenza, la malattia da siero classica è ora raramente vista perché l’uso di proteine estranee è limitato alle antitossine come quelle usate per trattare il botulismo, la difterite, la rabbia e il veleno di serpenti e ragni. La malattia da siero causata dagli anticorpi monoclonali probabilmente aumenterà a causa del drammatico aumento dell’uso di immunomodulatori di questo tipo., Tuttavia, l’uso crescente di anticorpi monoclonali umanizzati con meno componente non umana probabilmente ridurrà questo rischio.

Molti farmaci non proteici, inclusi antibiotici beta-lattamici, ciprofloxacina, sulfonamidi, bupropione, streptochinasi, metronidazolo, carbamazepina, insulina detemir e altri, sono stati segnalati per causare reazioni simili alla malattia da siero. Tuttavia, l’incidenza è molto più bassa per gli antibiotici e altri farmaci che per il siero eterologo., Ad esempio, Kunnamo et al hanno stimato che l’incidenza annuale della reazione simile alla malattia da siero indotta da farmaci con artrite acuta e complessi immuni rilevabili era di 4,7 casi per 100.000 bambini di età inferiore ai 16 anni.

Nei bambini trattati con cefaclor è stata riportata una maggiore incidenza di reazioni simil-malattia da siero rispetto ai bambini trattati con altri antibiotici. Le revisioni suggeriscono un’incidenza di malattia da siero di 2 casi per 100.000 bambini per cefaclor e meno di 1 caso per 10 milioni di bambini per cephalexin e amoxicillin., Ciò può essere correlato all’aumento della permeabilità della mucosa intestinale e/o per effetto diretto sull’integrità della mucosa intestinale.