i Pazienti con melanoma metastatico al cervello sono stati considerati di avere una prognosi estremamente sfavorevole, con una breve sopravvivenza globale mediana, e nella maggior parte dei casi, i decessi osservati sono dovuti alla progressione della malattia nel cervello. Sampson et al., ha mostrato che le metastasi cerebrali erano responsabili della morte nel 94,5% dei pazienti nella loro analisi retrospettiva di pazienti con metastasi cerebrali di melanoma . Sebbene il nostro database non abbia le informazioni dettagliate sui sintomi neurologici al momento della morte, crediamo che la maggior parte dei nostri pazienti sia morta per le metastasi cerebrali, simili ai dati storici. Nel nostro studio, riportiamo una sopravvivenza più lunga dei pazienti con metastasi cerebrali nell’era dei nuovi inibitori del checkpoint e delle terapie mirate basate sugli inibitori di BRAF., La durata mediana della sopravvivenza globale tra tutti i 79 pazienti analizzati è stata superiore a 1 anno. In particolare, tra coloro che sono stati trattati con anticorpi anti-PD-1, la sopravvivenza mediana è stata di quasi 3 anni.
La maggior parte della letteratura disponibile per quanto riguarda la sopravvivenza dei pazienti con melanoma con metastasi cerebrali è stata pubblicata prima del 2011, quando le terapie a base di inibitori BRAF e gli inibitori del checkpoint sono diventati disponibili come terapie standard per il melanoma avanzato., Prima del 2011, la maggior parte dei pazienti è stata trattata con radiochirurgia stereotassica a lesioni metastatiche, radiazioni cerebrali intere e/o chemioterapia citotossica con o senza citochine, come interferone-alfa e interleuchina-2. Come mostrano i nostri dati, la stragrande maggioranza dei pazienti a cui è stata diagnosticata una metastasi cerebrale dal 2011 è stata trattata con gli inibitori della chinasi BRAF (e/o MEK) e/o gli inibitori del checkpoint. Pertanto, la sopravvivenza globale prolungata dei pazienti nella nostra analisi è molto probabilmente dovuta al beneficio clinico di questi nuovi farmaci mirati e/o immunoterapici., In particolare, i pazienti che sono stati trattati anche con la terapia con anticorpi anti-PD-1 hanno avuto una sopravvivenza significativamente più lunga, rispetto a quelli che non lo avevano fatto. Poiché la maggior parte dei pazienti con diagnosi di metastasi cerebrali su o dopo il 2013, quando gli anticorpi anti-PD-1 sono stati approvati dalla FDA, hanno ricevuto nivolumab o pembrolizumab, la durata di sopravvivenza più lunga è probabilmente dovuta all’attività antitumorale dell’anticorpo anti-PD-1 piuttosto che alla selezione parziale del paziente per il trattamento, anche nell’ambito delle metastasi cerebrali.,
Ci si potrebbe chiedere se il cambiamento nel modello di modalità terapeutica diverso dagli inibitori del checkpoint e dalle terapie mirate basate sugli inibitori di BRAF abbia contribuito alla sopravvivenza più lunga dei pazienti negli ultimi anni. Davies e colleghi hanno dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa nella durata mediana della sopravvivenza globale tra i pazienti con melanoma con metastasi cerebrali diagnosticate prima del 1996 e quelli diagnosticati tra il 1996 e il 2004 ., Sebbene una radiochirurgia stereotassica sia stata probabilmente utilizzata più frequentemente nell’ultimo periodo di tempo, non vi è stato alcun miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti complessivi. Nel loro studio, la durata mediana della sopravvivenza globale nei pazienti che sono stati inizialmente trattati con una radiochirurgia stereotassica è stata di 7,69 mesi mentre la sopravvivenza mediana è stata di 15,4 mesi dopo la radiochirurgia stereotassica nel nostro studio., Pertanto, crediamo che l’evoluzione nel modello di modalità terapeutica per le metastasi cerebrali abbia un impatto minimo nella sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti fino alla disponibilità degli inibitori del checkpoint e dei farmaci terapeutici mirati.
I nostri risultati hanno mostrato un risultato migliore in questa popolazione di pazienti rispetto a una recente meta-analisi eseguita da Spagnolo et al.,, che ha analizzato 22 studi clinici (compresi 8 studi di fase I-II e 14 studi di programma di accesso espanso “real world”), che includevano 2153 pazienti con melanoma con metastasi cerebrali nell’era degli inibitori della MAP-chinasi e degli inibitori del checkpoint . Nella loro analisi, la sopravvivenza globale mediana di tutti i pazienti analizzati è stata di 7,9 mesi e 7,7 mesi per gli studi di fase I-II e gli studi “del mondo reale”, rispettivamente., Sebbene gli autori avessero l’intenzione di riportare la sopravvivenza in una situazione “reale”, i loro risultati non rappresentano necessariamente tutti i pazienti con metastasi cerebrali perché i loro risultati si basano su pazienti che sono stati in grado di iscriversi agli studi clinici, indipendentemente dal fatto che siano o meno studi del programma di accesso ampliato. È molto probabile che solo un sottoinsieme di pazienti con metastasi cerebrali soddisfi i criteri di ammissibilità per ogni studio., Inoltre, la durata totale della sopravvivenza, nella loro analisi, è stata misurata dal momento dell’inizio del romanzo di terapia sistemica, non dal momento iniziale di metastasi cerebrali; pertanto, i pazienti con metastasi cerebrali, che sono stati trattati solo con terapia locale, come craniotomia, radiochirurgia stereotassica o intero cervello di radiazioni, senza il romanzo di una terapia sistemica, non sono stati inclusi nell’analisi. Infine, la maggior parte dei pazienti è stata trattata con le terapie mirate e/o ipilimumab e solo 18 dei 2153 pazienti nella loro analisi hanno ricevuto una terapia con anticorpi anti-PD-1., Poiché le terapie con anticorpi anti-PD-1 hanno dimostrato di essere superiori a ipilimumab , è improbabile che i loro risultati rappresentino il vero risultato clinico nell’era attuale, in cui la terapia con anticorpi anti-PD-1 ha sostituito ipilimumab da solo come terapia standard di prima linea nei pazienti con melanoma avanzato.
I nostri risultati suggeriscono che i farmaci inibitori mirati e checkpoint hanno un significativo beneficio clinico nei pazienti con metastasi cerebrali., Questo fenomeno è stato inizialmente osservato in studi di fase II su inibitori di ipilimumab e BRAF, in cui si è verificata una significativa regressione delle lesioni cerebrali metastatiche attive dopo il trattamento con questi farmaci . Più recentemente, una serie di studi clinici prospettici di fase II hanno dimostrato che questi nuovi farmaci hanno una significativa attività clinica nei pazienti con melanoma con metastasi cerebrali attive . Le percentuali di risposta di una combinazione di nivolumab e ipilimumab sono state del 42% -55% in due degli studi e una combinazione di dabrafenib e trametininb ha avuto una percentuale di risposta obiettiva del 58% ., Sfortunatamente, una risposta clinica a una terapia specifica non ha potuto essere adeguatamente valutata nel nostro studio perché la maggior parte dei pazienti è stata trattata con una terapia multimodale, come una terapia cerebrale locale (craniotomia, radiochirurgia stereotassica e/o radiazione cerebrale intera) somministrata in concomitanza o seguita da una terapia sistemica. Crediamo che il nostro modello di trattamento in pazienti con metastasi cerebrali attive sia tipico della maggior parte delle pratiche oncologiche comunitarie, compresi i pazienti trattati al di fuori di uno studio clinico.,
I nostri risultati suggeriscono che la sopravvivenza globale è particolarmente scarsa nei pazienti con metastasi cerebellari o in quelli con metastasi surrenali concomitanti. La durata di sopravvivenza più breve per i pazienti con coinvolgimento cerebellare nella nostra analisi è coerente con i dati precedentemente riportati . La nostra scoperta di prognosi infausta in quelli con metastasi cerebrali e surrenali concomitanti è interessante e non è stata precedentemente riportata. Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti con questo risultato, merita conferma in una coorte separata di pazienti., Allo stesso modo, i nostri risultati di nessun impatto prognostico significativo della presenza di coinvolgimento leptomeningeo possono essere dovuti all’inclusione di un piccolo numero di tali pazienti nella nostra analisi.
Il nostro studio è il primo a mostrare l’impatto di nuovi farmaci mirati e immunoterapie sulla sopravvivenza globale dei pazienti con metastasi cerebrali. In particolare, il nostro studio è il primo a mostrare una sopravvivenza significativamente migliorata dei pazienti che ricevono una terapia anti-PD-1 in seguito allo sviluppo di metastasi cerebrali., È particolarmente interessante il fatto che la durata mediana della sopravvivenza sia stata di quasi 3 anni in quei pazienti che sono stati trattati con una terapia con anticorpi anti-PD-1. Anche se il nostro studio ha incluso un numero relativamente piccolo di pazienti in un centro di riferimento terziario, i nostri risultati sono molto incoraggianti e mostrano una storia naturale alterata di metastasi cerebrali del melanoma, che merita conferma in ulteriori, più grandi coorti di pazienti con melanoma.