POTENZIAMENTO a LUNGO TERMINE

potenziamento a Lungo termine (LTP) è un processo in cui le sinapsi sono rafforzati. È stato oggetto di molte ricerche, a causa del suo probabile ruolo in diversi tipi di memoria. LTP è l’opposto della depressione a lungo termine (LTD). Nella LTP, dopo un’intensa stimolazione del neurone presinaptico, aumenta l’ampiezza della risposta del neurone post-sinaptico., Lo stimolo applicato è generalmente di breve durata (meno di 1 secondo) ma ad alta frequenza (oltre 100 Hz). Nel neurone postsinaptico, questo stimolo causa una depolarizzazione sufficiente per evacuare gli ioni di magnesio che bloccano il recettore NMDA, consentendo così a un gran numero di ioni di calcio di entrare nel dendrite.

Questi ioni di calcio sono messaggeri intracellulari estremamente importanti che attivano molti enzimi alterando la loro conformazione. Uno di questi enzimi è la calmodulina, che diventa attiva quando quattro ioni di calcio si legano ad esso., Diventa quindi Ca2+ / calmodulin, il secondo messenger principale per LTP. Ca2+ / calmodulina poi a sua volta attiva altri enzimi che svolgono ruoli chiave in questo processo, come adenilato ciclasi e Ca2+/calmodulina-dipendente protein chinasi II (CAM chinasi II). Questi enzimi a loro volta modificano la conformazione spaziale di altre molecole, di solito aggiungendo uno phosphate fosfato a loro. Questo processo catalitico comune è chiamato fosforilazione.,

Così, l’adenilato ciclasi attivato produce adenosina mono-fosfato ciclico (cAMP), che a sua volta catalizza l’attività di un’altra proteina, chinasi A (o PKA). In altre parole, c’è una tipica cascata di reazioni biochimiche che possono avere molti effetti diversi.

Ad esempio, PKA fosforila i recettori AMPA, permettendo loro di rimanere aperti più a lungo dopo che il glutammato si lega a loro. Di conseguenza, il neurone postsinaptico diventa ulteriormente depolarizzato, contribuendo così alla LTP.,

Altri esperimenti hanno dimostrato che la proteina CREB è un altro obiettivo di PKA. CREB svolge un ruolo importante nella trascrizione genica e la sua attivazione porta alla creazione di nuovi recettori AMPA che possono aumentare ulteriormente l’efficienza sinaptica.

L’altro enzima attivato da Ca2+/calmodulina, CaM chinasi II, ha una proprietà che è decisiva per la persistenza di LTP: può fosforilarsi! La sua attività enzimatica continua molto tempo dopo che il calcio è stato evacuato dalla cellula e la Ca2+/calmodulina è stata disattivata.,

La CAM chinasi II può quindi a sua volta fosforilare i recettori AMPA e probabilmente altre proteine come le MAP chinasi, che sono coinvolte nella costruzione di dendriti, o i recettori NMDA stessi, la cui conduttanza del calcio sarebbe aumentata da questa fosforilazione.

Per dare un’idea della complessità delle sequenze metaboliche responsabili della LTP, possiamo parlare di tre enzimi attualmente in fase di studio., La proteina chinasi C (PKC) sembra fosforilare i recettori AMPA nello stesso sito della CAM chinasi II. L’inibitore 1 (ou I1) sembra essere attivato dal PKA e impedisce alla fosfatasi 1 di defosforilare i recettori AMPA. E la tirosina chinasi SRC può essere attivata direttamente dai recettori AMPA e quindi fosforilare i recettori NMDA.,

LTP coinvolge almeno due fasi: la creazione (o induzione), che dura circa un’ora e manutenzione (o espressione), che può persistere per diversi giorni. La prima fase può essere indotta sperimentalmente da una singola stimolazione ad alta frequenza. Coinvolge l’attività di vari enzimi (chinasi) che persistono dopo che il calcio viene eliminato, ma nessuna sintesi proteica., Per attivare la fase di mantenimento, tuttavia, deve essere applicata una serie di stimoli ad alta frequenza. A differenza della fase di stabilimento della LTP, la fase di mantenimento richiede la sintesi di nuove proteine, ad esempio quelle che formano i recettori e quelle che contribuiscono alla crescita di nuove sinapsi (un altro fenomeno che si verifica durante la fase di mantenimento).,

Oltre a tutti i meccanismi post-sinaptici coinvolti nella creazione di LTP, è stato a lungo postulato che alcune modifiche presinaptiche si verificano durante la successiva fase di mantenimento. Ma alcune modifiche, come un aumento della quantità di glutammato rilasciato dal neurone presinaptico, implicherebbero la presenza di un messaggero retrogrado che risale a questo neurone e lo modifica., Poiché l’ossido nitrico (NO) è un gas nel suo stato naturale e può quindi diffondersi attraverso le membrane cellulari, sarebbe un candidato ideale per questo ruolo. Ma il suo coinvolgimento è ancora oggetto di molti dibattiti e polemiche.

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